CAR-T细胞疗法研究进展（第59期）

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良，并使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。

这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。

近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T 细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点！

1.Nat Med：CAR-T相关肠道炎症机制首次绘出：CAR-T 细胞长期滞留肠道，JAK 信号激活，upadacitinib 让 2 例患者好转

DOI: 10.1038/s41591-026-04632-y

西奈山伊坎医学院的研究人员鉴定出可能促成 CAR-T 细胞相关小肠结肠炎的生物学机制，这是一种可在用于多发性骨髓瘤的某种 CAR-T 细胞疗法后发生的严重肠道炎症性疾病。这项发表在 Nature Medicine杂志上的研究发现，CAR-T 细胞可在治疗后很久仍持续存在于肠道组织中，并且发生小肠结肠炎的患者在肠道内免疫系统中经历广泛变化。研究人员还鉴定出可能提供潜在治疗靶点的炎症通路。

CAR-T 细胞疗法使用患者自身的免疫细胞，称为 T 细胞，这些细胞经过基因修饰以识别和攻击癌细胞。一种称为 BCMA 导向 CAR-T 的疗法版本靶向一种称为 BCMA 的蛋白，该蛋白存在于浆细胞上，包括参与多发性骨髓瘤的癌性浆细胞。一些接受这些疗法的患者会出现持续性胃肠道症状，包括腹泻、腹痛、恶心和体重减轻。

“CAR-T 疗法已经改变了许多血癌患者的结局，但随着这些治疗被更广泛使用，我们也在更多了解它们对免疫系统的长期影响，”Saurabh Mehandru, MD 说，他是西奈山伊坎医学院医学教授（胃肠病学），也是该研究的通讯作者。“我们的研究首次提供了发生 CAR-T 相关小肠结肠炎患者肠道内所发生情况的详细图谱，并鉴定出可能作为治疗靶点的生物学通路。”

“CAR-T 细胞疗法已经改变了多发性骨髓瘤的治疗格局，为难以治疗的患者提供了新的治疗选择，”Samir Parekh, MD 说，他是西奈山伊坎医学院医学教授，也是该研究的共同监督者，“随着我们在更多患者中、在疾病更早阶段使用这些疗法，理解和处理可能发生的并发症变得越来越重要。这些发现为了解为什么一些患者会发生严重肠道炎症提供了重要见解，并指出了治疗或预防这一并发症的潜在策略。”

2.NEJM：CAR-T新星 anito-cel 治疗复发/难治多发性骨髓瘤——38 例全部应答，近 80% 完全缓解，3 年生存 65%，无迟发神经毒性

DOI: 10.1056/nejmoa2603527

一项由麻省总医院布莱根癌症研究所和芝加哥大学医学综合癌症中心的研究人员领导的1期临床试验发现，一种研究性 CAR-T细胞疗法可在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中产生深度且持久的缓解。结果发表在 The New England Journal of Medicine 上。

复发或难治性多发性骨髓瘤患者在多轮治疗后往往用尽有效治疗选择。一些现有的靶向 BCMA 的 CAR-T 细胞疗法也与罕见但严重的神经系统副作用有关，BCMA 是一种表达于骨髓瘤细胞表面的蛋白。

研究团队报告了 anitocabtagene autoleucel (anito-cel) 的1期临床试验结果，这是一种研究性 BCMA 靶向 CAR-T 细胞疗法，由吉利德公司旗下的Kite公司开发。

所有 38 名接受治疗的参与者都对疗法产生应答，近 80% 达到完全缓解。许多人获得了持久获益，超过一半在 2 年后仍无进展，65% 在 3 年后仍存活。严重免疫相关和神经系统副作用不常见，且未报告迟发性神经系统并发症。

“对于一项1期临床试验来说，这些结果非常出色，”资深作者 Michael R. Bishop, MD 说，他是芝加哥大学医学综合癌症中心医学教授。“即使在低剂量 anito-cel 下，我们一开始就看到大多数患者出现完全缓解，而且没有一名患者出现严重毒性，所以我们想进一步研究为什么会这样。”

3.Circ Res‌：三管齐下清除动脉斑块！工程化 FAP.CAR-NKT 细胞同时打击 3 类致病细胞，效果超越单靶点 CAR-T

DOI: 10.1161/circresaha.126.328898

加州大学洛杉矶分校（UCLA）的一个研究团队工程化了一种新型免疫细胞，能够攻击动脉粥样硬化斑块——动脉壁内驱动大多数心脏病发作和中风的脂肪堆积。这些工程化细胞通过识别斑块内的 3 种有害细胞类型发挥作用。论文发表在 Circulation Research 期刊上。

在小鼠模型、实验室培养的迷你血管以及来自严重心脏病患者的动脉组织中，这些“三重威胁”细胞都优于单靶点版本，清除了更多使斑块保持活跃和危险的细胞类型。

动脉粥样硬化是大多数心血管疾病的潜在驱动因素，而心血管疾病仍然是全球主要死亡原因。即使使用降胆固醇和抗炎药物，它仍然难以治疗，很大程度上是因为斑块不是均匀的脂肪团块，而是充满不同细胞类型的复杂环境，这些细胞会相互强化损伤。

不正常的平滑肌细胞转变为更具侵袭性、产生瘢痕组织的状态，而称为巨噬细胞的免疫细胞则因胆固醇过载而膨胀成泡沫细胞，释放炎症信号——进一步刺激平滑肌细胞，形成恶性循环。

4.Mol Cancer：新研究用MAPK 抑制剂恢复 TSHR，显著增强 CAR-T 细胞对侵袭性甲状腺癌和实体瘤的杀伤力

DOI: 10.1186/s12943-026-02744-0

梅奥诊所（Mayo Clinic）研究人员已经鉴定出一种策略，可能帮助嵌合抗原受体 T 细胞疗法，即 CAR-T 细胞疗法，克服治疗实体瘤的一个主要障碍：癌细胞可以以使其躲避免疫细胞攻击的方式发生变化，而这些免疫细胞正是为攻击它们而设计的。

在一项发表在 Molecular Cancer杂志上的临床前研究中，研究人员发现，用于治疗晚期甲状腺癌的药物可以恢复侵袭性甲状腺癌细胞上的一个标志物，使癌症重新对专门工程化的 CAR-T 细胞可见。将药物与 CAR-T细胞疗法联合，在临床前模型中比任一方法单独使用产生更好的肿瘤控制和生存。

研究人员不是进一步修饰 CAR-T 细胞以识别已经丢失靶点的癌症，而是寻求改变肿瘤，使靶点重新出现。

“我们经常考虑工程化免疫细胞来克服耐药性，”共同资深作者 Saad Kenderian, M.B., Ch.B. 说，他是梅奥诊所血液学家和肿瘤学家。“这项工作展示了另一种可能性。”

在未分化甲状腺癌的患者来源模型中，MAPK 抑制增加了肿瘤细胞上的 TSHR 表达。当研究人员将这些药物与靶向 TSHR 的 CAR-T 细胞联合时，该组合比任一治疗单独使用产生更强的肿瘤控制和生存。

“我们工作的关键发现之一是抗原密度很重要。我们表明，用联合疗法恢复 TSHR 表达可以使侵袭性甲状腺肿瘤对 CAR-T 细胞攻击敏感，有效地将一个次优靶点变成一个更脆弱的靶点。这种方法可能提供一个新框架，用于增强靶点表达有限的实体瘤中的 CAR-T 疗法，”共同第一作者 Claudia Manriquez Roman博士说。

研究人员还发现，MAPK 抑制剂似乎没有干扰 CAR-T 细胞增殖或攻击癌细胞的能力。相反，这些药物创造了一个临时窗口，在此期间 CAR-T 细胞可以靶向此前逃避免疫检测的癌细胞。

5.Nat Commun：精准狙杀致病B细胞！CAAR T细胞疗法在重症肌无力小鼠中成功，神经自身免疫病迈向临床

DOI: 10.1038/s41467-026-76750-7

德国神经退行性疾病中心（DZNE）和柏林夏里特医学院的研究人员正在开发一种针对神经自身免疫性疾病的靶向疗法。到目前为止，他们已在涉及两种此类疾病的小鼠研究中成功测试了他们的方法。他们的概念基于刻意修饰的免疫细胞，即所谓的 CAAR T细胞，设计用于仅消除导致疾病的免疫细胞。

由Harald Prüß 教授领导的团队旨在将这些发现转化为临床试验，并最终转化为人类疗法。目前，这一开发仍处于实验室阶段。关于神经肌肉自身免疫性疾病“重症肌无力（myasthenia gravis）”的结果发表在 Nature Communications 上。

传统治疗旨在从血液中去除有害抗体或广泛抑制免疫系统。尽管这通常可以缓解症状，但效果通常不会持久，并可能与副作用相关。因此，由 Prüß 领导的研究组正在追求一种不同方法：有害 B 细胞将借助其他免疫细胞——称为“CAAR T细胞”——被选择性消除，从而不再产生自身抗体。

这涉及一个复杂过程，其中专门的免疫细胞首先从血液中收集，然后经过基因修饰，使其能够特异性识别并杀死参与疾病的 B 细胞。然后这些 CAAR T细胞通过输注给予。

6.Cell：肠道菌代谢物决定 CAR-T细胞成败！戊酸助阵、吲哚拖后腿，代谢风险评分可预测疗效

DOI: 10.1016/j.cell.2026.09.004

免疫疗法，尤其是 CAR-T细胞疗法，近年来从根本上改变了癌症治疗，特别是某些形式的白血病和淋巴瘤。然而，并非所有肿瘤都同样反应良好，其原因仍未被完全理解。莱布尼茨免疫治疗研究所合作组 Innate Immune Sensing in Cancer and Transplantation 的一项新多中心研究现在表明，决定CAR-T细胞疗法成功的不仅是肠道微生物群的组成，而尤其是其代谢产物。

正如发表在 Cell 期刊上所述，某些微生物代谢物可以增强或抑制CAR-T细胞功能，对治疗结局产生重大影响。它们还为基于微生物组的疗法和旨在癌症治疗期间支持肠道微生物组的饮食策略提供了起点。

这项研究以来自 Munich (LMU)、Heidelberg 和 Regensburg 的 3 所德国大学医院的 129 名患者的观察性队列为中心。使用先进的微生物组和代谢组分析，研究团队鉴定了与 CAR-T细胞疗法应答或失败相关的肠道微生物组代谢物。

然后在小鼠模型和使用人类CAR-T细胞的临床前模型中测试了这些代谢物。这使研究人员能够分析它们对CAR-T细胞活性、代谢和疗效的直接影响，并首次更详细地阐明潜在生物学机制。

“我们的结果表明，单个微生物代谢物可以产生非常不同的影响，因此如果未来要利用肠道微生物组来预测或改善治疗成功，就需要具体考虑它们，”Hendrik Poeck 说。

特别值得注意的是短链脂肪酸戊酸：治疗前水平低与疾病进展风险更高相关，而治疗性给药改善了人类和小鼠模型中的CAR-T细胞功能。

相比之下，吲哚代谢物如吲哚-3-甲醛（Indole-3-carboxaldehyde） 和‌吲哚-3-乙酸‌（indole-3-acetic acid ） 水平升高与不利结局相关；这些代谢物在人类和小鼠模型中都降低了CAR-T细胞疗效。异戊酸，一种支链脂肪酸，被证明更复杂：它在某些方面改善了CAR-T细胞功能，但也与一种此前未知的促肿瘤作用相关。

7.Cancer Immunology Res：CAR-T细胞疗法迎来“即插即用”升级，City of Hope新平台可随肿瘤进化重编程

DOI: 10.1158/2326-6066.cir-25-1285

来自希望之城（City of Hope） 的研究人员开发了一种新的“即插即用”技术，该技术在治疗后向嵌合抗原受体（CAR）T 细胞添加工程化分子，使科学家能够更好地控制这些细胞，并将其重定向以攻击不同类型的癌症。这项临床前研究发表在 Cancer Immunology Research 上，提供了一种更灵活的方式，帮助 CAR T 细胞跟上不断变异的肿瘤。

CAR T 细胞疗法通过基因重编程患者的免疫细胞，使其寻找并杀死癌症。这种个性化方法已经彻底改变了治疗，但如今的疗法在很大程度上仍然是“硬连线”的，并且在重新编程的细胞被回输到患者血液后无法适应。

“底线是，肿瘤会适应 CAR T 疗法，导致治疗失败和癌症复发。为了保持有效，我们的疗法也需要适应，”共同资深作者 John Williams博士说，他是希望之城X射线晶体学核心主任。“City of Hope 创建了一个系统，使我们能够在肿瘤进展时重新配置这些强效的癌症杀手。”

虽然 CAR T 疗法在治疗血液癌症方面有效，但面临若干限制。这些治疗寿命短，可能导致严重副作用，并且在输注后无法更改。随着肿瘤进化并发展出逃避免疫攻击的新方法，CAR T 细胞可能失去有效性，使一些癌细胞存活并推动复发。

为了克服这些障碍，Williams 与共同资深作者 Christine Brown博士 合作，以他早期关于一种称为 meditope 的技术的研究为基础，这是一种分子“对接系统”，使科学家能够为免疫疗法添加新能力。

在这项新研究中，科学家重新设计了 CAR T 细胞，使其能够与一种称为 meP 的小分子连接，从而创建了一种称为 meCAR T 的新型细胞。接下来，团队表明，meCAR T 细胞可以配备不同的附加组件，帮助它们被追踪、生长并识别更广泛范围的癌细胞。

8.Trends Biotechnol：告别DMSO！用“抗冻糖”保护CAR-T细胞，解冻即用，让更多医院能提供治疗

DOI: 10.1016/j.tibtech.2026.07.019

被工程化改造以攻击癌细胞的免疫细胞，称为CAR-T细胞，用于治疗某些类型的血液癌症。然而，美国只有约5%的医院能够生成CAR-T细胞并将其提供给患者。对许多患者来说，这意味着这些细胞需要被冷冻并长途运输。

为了帮助使这种疗法惠及更多人，MIT的研究人员开发了一种新方法，保护细胞在冷冻储存和运输过程中免受损伤。他们的技术显著减少了目前用于保护细胞的一种化学防腐剂的使用，这应能使更多医院更容易为患者提供这种治疗选择。

研究人员没有用必须在治疗前去除的冷冻保护化学物质处理细胞，而是能够用一种无毒的防冻糖来保存它们。

“用这种方法，理论上你只需解冻细胞然后注射，无需任何额外处理步骤。我们认为这可能使更多癌症治疗中心能够提供CAR-T细胞疗法，”Ana Jaklenec说，她是MIT Koch综合癌症研究所的首席研究员，也是该研究的主要作者之一，该研究发表于Trends in Biotechnology。

在这项研究中，研究人员表明，用这种方法保存的细胞具有更高的存活率，并成功用于治疗小鼠的淋巴瘤和胶质母细胞瘤。Robert Langer，MIT的David H. Koch研究所教授，也是该论文的资深作者。MIT博士后Amy Lee和Khanh Tran是该论文的第一作者。

9.Front Pharmacol：破解CAR-T“脑部风暴”！线粒体功能障碍成关键靶点，老药新用或加速安全疗法

DOI: 10.3389/fphar.2026.1896516

CAR T细胞疗法已改变癌症治疗，为曾经治疗选择很少的侵袭性血液癌症患者带来了新希望。但对一些患者来说，这种强效免疫疗法可能引发一种可能危及生命的并发症，导致脑部炎症、意识混乱、癫痫发作和其他严重神经系统症状。

UC Irvine的研究人员开发了一个新框架，可能通过靶向被认为驱动这一并发症的生物学过程，使CAR T细胞疗法更安全。

这项发表于Frontiers in Pharmacology的研究强调，线粒体功能障碍是免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的关键促发因素，并概述了现有药物如何可能被重新用于治疗它。

研究人员没有开发一种全新药物，而是提出评估那些已经具有既定安全性特征的药物，这可能加速通往临床测试的路径，并改善癌症患者的结局。

“我们的工作指出，线粒体功能障碍是CAR T细胞疗法严重神经系统并发症的一个有前景的治疗靶点，”第一作者Atena Zahedi说，她是UC Irvine药学院与药物科学学院临床药学实践助理教授，“通过识别可能被重新利用的现有药物，我们希望加速为接受这些救命疗法的患者开发更安全的治疗策略。”

10.Science子刊：超声波+低氧“双钥匙”启动，SHIFTERS让实体瘤临时现形，CAR-T精准开火

DOI: 10.1126/sciadv.aed0666

十多年来，CAR-T细胞疗法一直是癌症医学最大的突破之一。通过重编程患者自身的免疫细胞来攻击癌症，医生们在某些血液癌症中取得了显著成果，为曾经几乎没有治疗选择的患者带来了希望。但这种成功基本上止步于实体瘤，包括脑癌、肝癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌。与血液癌症不同，这些肿瘤往往缺乏CAR-T细胞明确的靶标，使该疗法效果大打折扣。

USC Viterbi工程学院的研究人员认为，他们找到了一种带来希望的新方法。他们的解决方案被称为SHIFTERS。研究人员不是去寻找一个可能根本不存在的天然标记，而是开发出一种暂时创造标记的方法。利用聚焦超声，医生促使肿瘤细胞短暂展示CD19——一种CAR-T细胞已经能够识别的标记。

这项工作在发表于《Science Advances》的研究“Ultrasound Priming Gated by Solid Tumor Hallmarks to Guide CAR-T Therapy”中进行了描述。（生物谷Bioon.com）