Circ Res‌：三管齐下清除动脉斑块！工程化 FAP.CAR-NKT 细胞同时打击 3 类致病细胞，效果超越单靶点 CAR-T

加州大学洛杉矶分校（UCLA）的一个研究团队工程化了一种新型免疫细胞，能够攻击动脉粥样硬化斑块——动脉壁内驱动大多数心脏病发作和中风的脂肪堆积。这些工程化细胞通过识别斑块内的 3 种有害细胞类型发挥作用。论文发表在 Circulation Research 期刊上。

在小鼠模型、实验室培养的迷你血管以及来自严重心脏病患者的动脉组织中，这些“三重威胁”细胞都优于单靶点版本，清除了更多使斑块保持活跃和危险的细胞类型。

动脉粥样硬化是大多数心血管疾病的潜在驱动因素，而心血管疾病仍然是全球主要死亡原因。即使使用降胆固醇和抗炎药物，它仍然难以治疗，很大程度上是因为斑块不是均匀的脂肪团块，而是充满不同细胞类型的复杂环境，这些细胞会相互强化损伤。

不正常的平滑肌细胞转变为更具侵袭性、产生瘢痕组织的状态，而称为巨噬细胞的免疫细胞则因胆固醇过载而膨胀成泡沫细胞，释放炎症信号——进一步刺激平滑肌细胞，形成恶性循环。

单一靶点的局限

一种新兴方法改造 CAR-T 细胞疗法——该疗法已在瘢痕相关疾病中显示出前景——来创建工程化 FAP.CAR-T 细胞，靶向成纤维细胞活化蛋白，即 FAP。FAP 存在于不正常的平滑肌细胞上，使其成为这种方法的有用标志物。

然而，这种策略有一个关键局限：仅靶向 FAP 的 CAR-T 细胞会留下发炎巨噬细胞和泡沫细胞不受影响。一个麻烦制造者被移除，但其他细胞继续造成损伤。

3 种检测斑块的方式

为了解决这个问题，UCLA 科学家构建了 FAP.CAR-NKT 细胞。他们不是从标准 T 细胞开始，而是使用一种更罕见、更多功能的免疫细胞，称为恒定自然杀伤T(invariant Natural Killer T cell)，即 NKT 细胞，并在其上添加 FAP 靶向机制。

FAP.CAR-NKT 细胞有 3 种独立方式来检测斑块威胁：针对不正常的平滑肌细胞的工程化靶向系统、识别巨噬细胞和泡沫细胞上脂肪相关分子的天然受体，以及检测不健康泡沫细胞释放的压力标志物的内置传感器。

团队在 3 种设置中测试了 FAP.CAR-NKT 细胞：动脉粥样硬化小鼠模型、由人类动脉细胞构建的实验室培养“芯片血管”，以及来自严重心脏病患者捐赠的动脉组织。FAP.CAR-NKT 细胞在每种设置中都持续优于 FAP.CAR-T 细胞。

跨疾病模型的结果

在动脉粥样硬化小鼠模型中，FAP.CAR-NKT 细胞产生的斑块比 FAP.CAR-T 细胞更小、脂肪更少，而后者几乎未减缓疾病进展。这一模式在实验室培养的迷你血管中也成立：单靶点细胞杀死了不正常的平滑肌细胞，但错过了附近的泡沫细胞，而新细胞清除了两者。

在来自严重心脏病患者的动脉组织中，FAP.CAR-NKT 细胞杀死了不正常的平滑肌细胞、巨噬细胞和泡沫细胞，而 FAP.CAR-T 细胞则表现不足。

值得注意的是，FAP.CAR-NKT 细胞在小鼠中未显示出毒性迹象。这很可能是因为 FAP 在健康组织中很罕见，留给这些细胞错误攻击的健康组织很少。

持久性和剂量问题

迄今为止，基于细胞的免疫疗法在治疗动脉粥样硬化方面一直难以产生有意义的影响。在这些临床前测试中，FAP.CAR-NKT 细胞通过识别更广泛范围的斑块细胞类型，优于单靶点方法——这是针对一个顽固问题的不同策略。

接下来，研究人员将努力确定治疗效果持续多久，以及维持这些效果的正确剂量。这项研究标志着迈向一种新型动脉粥样硬化治疗的早期但有意义的一步：一种同时在多条战线上对抗斑块的治疗。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Enbo Zhu et al, FAP-Directed CAR-NKT Cells for Multi-Target Suppression of Atherosclerotic Progression, Circulation Research (2026). DOI: 10.1161/circresaha.126.328898.