Science子刊：超声波+低氧“双钥匙”启动，SHIFTERS让实体瘤临时现形，CAR-T精准开火

十多年来，CAR-T细胞疗法一直是癌症医学最大的突破之一。通过重编程患者自身的免疫细胞来攻击癌症，医生们在某些血液癌症中取得了显著成果，为曾经几乎没有治疗选择的患者带来了希望。

但这种成功基本上止步于实体瘤，包括脑癌、肝癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌。与血液癌症不同，这些肿瘤往往缺乏CAR-T细胞明确的靶标，使该疗法效果大打折扣。

USC Viterbi工程学院的研究人员认为，他们找到了一种带来希望的新方法。

他们的解决方案被称为SHIFTERS。研究人员不是去寻找一个可能根本不存在的天然标记，而是开发出一种暂时创造标记的方法。利用聚焦超声，医生促使肿瘤细胞短暂展示CD19——一种CAR-T细胞已经能够识别的标记。

这项工作在发表于《Science Advances》的研究“Ultrasound Priming Gated by Solid Tumor Hallmarks to Guide CAR-T Therapy”中进行了描述。

“我认为这是革命性的，”Peter Yingxiao Wang说，他是Dwight C. and Hildagarde E. Baum生物医学工程讲席教授、Alfred E. Mann生物医学工程系教授，评价其实验室的这项工作。

一把需要两把钥匙的锁

SHIFTERS背后的想法出奇地简单。大多数实体瘤具有健康组织没有的特征。其中之一是低氧。随着肿瘤快速生长，它们往往超过血液供应，留下缺氧的癌细胞区域。

USC研究人员设计SHIFTERS来识别这种状况。但仅靠低氧不足以精确激活该系统。医生还必须施加聚焦超声——一种非侵入性技术，可以无需手术精确靶向体内深处组织。

把它想象成一把需要两把钥匙的锁。一把钥匙来自肿瘤，另一把来自医生。只有当两把钥匙同时存在时，肿瘤细胞才会短暂展示CD19。这个临时标记告诉工程化免疫细胞：“攻击这里。”

“目标是让实体瘤更容易被识别，同时让医生控制治疗在何处、何时启动，”Tianze Guo说，他是Wang指导的博士生。

该标记持续约一周，使医生能够控制免疫攻击开始的位置和时间。

一种不同的思维方式

该方法挑战了多年来指导癌症免疫治疗的一个假设。

世界各地的研究人员花了数十年寻找一种只出现在实体瘤上、而不出现在身体其他部位的标记。事实证明，找到这样的标记极其困难，因为实体瘤源自正常组织，并且往往与健康细胞共享许多相同的表面特征。

“我们不是试图寻找一个完美的抗原，而是基本上迫使它们产生一个，”Wang说。

研究人员一步一步地评估SHIFTERS。他们首先在实验室培养的癌细胞中测试该系统。接下来是更接近真实肿瘤的三维肿瘤模型。最后，他们在携带人类脑瘤和肝癌的动物模型中测试了这项技术。

在每个阶段，结果都指向同一方向。一旦超声激活临时标记，CAR-T细胞对实体瘤发起的攻击比它们通常所能达到的强得多。接受超声治疗的肿瘤显著缩小，而未治疗的肿瘤继续生长。

小变化，大影响

团队还发现了一个意想不到的结果。他们发现，不需要每一个肿瘤细胞都展示临时标记。即使相对少量的细胞也足以发动更广泛的免疫攻击。

这些细胞成为研究人员所说的“训练中心”。它们不是作为最终靶标，而是激活CAR-T细胞去识别并摧毁整个肿瘤中的邻近癌细胞，包括从未展示该标记的细胞。

“我们原本预计需要高密度的靶标阳性细胞，但在我们的实验室模型中，即使10%至25%携带启动靶标，也足以驱动对整个肿瘤的实质性杀伤，”Guo说。

实体瘤节节败退

这项工作建立在Wang实验室多年研究的基础上，即利用聚焦超声控制工程化免疫细胞。早期研究表明，超声可以在特定位置激活CAR-T细胞。SHIFTERS更进一步，创造了这些免疫细胞需要识别的靶标。

这项技术仍处于实验阶段，尚未在人体中测试。最大的障碍是找到一种实用方法，将SHIFTERS基因程序直接递送到肿瘤中。研究人员目前正在比较两种递送方法——脂质纳米颗粒和改造病毒，然后再推进到更大规模动物研究，最终进入人体试验。

Wang估计，这项技术距离临床应用仍有数年时间，并且需要进一步技术进展和大量资金。尽管如此，他相信它为治疗实体瘤开辟了一条有前景的新方向。

“我们正在继续重编程肿瘤、重编程T细胞，并改善识别和杀伤能力，”Wang说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Tianze Guo et al, Ultrasound priming gated by solid tumor hallmarks to guide CAR-T therapy, Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.aed0666.