杜氏肌营养不良症(DMD)基因疗法！辉瑞PF-06939926全新数据：蛋白稳定表达、肌肉功能持久改善

来源：本站原创 2020-05-17 15:44

2020年05月17日讯 /生物谷BIOON/ --辉瑞（Pfizer）近日在美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会虚拟会议上公布了杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法PF-06939926 Ib期临床的最新数据。来自9例非卧床（ambulatory）DMD男孩的初步数据表明，PF-06939926静脉输注治疗具有良好的安全性、具有令人鼓舞的疗效、可管理的安

2020年05月17日讯 /生物谷BIOON/ --辉瑞（Pfizer）近日在美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会虚拟会议上公布了杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法PF-06939926 Ib期临床的最新数据。来自9例非卧床（ambulatory）DMD男孩的初步数据表明，PF-06939926静脉输注治疗具有良好的安全性、具有令人鼓舞的疗效、可管理的安全事件。

在输注后12个月时间点测量的多个疗效相关终点方面，PF-06939926治疗显示出持久且具有统计学意义的显著改善，包括持续的微小肌营养不良蛋白（mini-dystrophin）表达水平、北极星移动功能评价量表（NSAA）的评分改善，后者是一种经验证的肌肉功能测量方法。

DMD是一种毁灭性的威及生命的X连锁疾病，由编码肌营养不良蛋白（dystrophin）的基因突变引起，肌营养不良蛋白是维持肌肉膜稳定和功能所必需的。DMD患者随着年龄的增长肌肉退化逐渐恶化，在十几岁时就需要轮椅辅助，不幸的是，这些患者通常在二十几岁时就死于疾病。据估计，美国约有10000-12000例DMD患者。

辉瑞罕见疾病研究单元首席科学官Seng Cheng博士表示：“基于Ib期研究中观察到的令人鼓舞的初步疗效数据和可控的安全事件，我们相信我们可能为DMD男孩带来一种有潜力的突破性疗法。DMD是一种毁灭性的疾病，存在着显著未满足的医疗需求。我们正在尽快推进III期项目，待监管批准后，计划在2020年下半年启动III期试验的DMD患者治疗。我们的项目有潜力成为开始使用商业规模制造过程的第一个DMD基因治疗III期试验。如果项目获得成功，这种生产能力有望帮助我们在监管部门批准后迅速将这种药物带给患者。”

杜氏肌营养不良症（DMD）是一种严重的遗传性疾病，以进行性肌肉变性和无力为特征。症状通常在3-5岁的儿童早期显现出来。这种疾病主要影响男孩。肌肉无力最早可从3岁开始，首先影响臀部、骨盆、大腿和肩膀的肌肉，然后影响手臂、腿部和躯干的骨骼肌肉。到了十几岁，患者通常会丧失行走能力，心脏和呼吸肌肉也会受到影响，最终导致过早死亡。DMD是世界上最常见的肌营养不良症，每3500-5000个活产男婴中就有1个发生DMD。

第一例接受pf-06939926治疗的DMD男孩

图片来源：https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06939926是一种研究性重组腺相关病毒9型（AAV9）衣壳，携带截短或缩短版本的人类肌营养不良蛋白基因（mini dystrophin），由人类肌肉特异性启动子控制。由于AAV9衣壳具有靶向肌肉组织的潜力，因此选择其作为载体。

辉瑞在2018年启动了单次静脉输注PF-06939926的Ib期多中心、开放标签、非随机、递增剂量研究。该研究的目的是评估PF-06939926的安全性和耐受性，其他目标包括肌营养不良蛋白的表达和分布，以及肌肉力量、质量和功能的评估。

此次ASGCT虚拟会议上提供的数据包括9例6-12岁（平均年龄：8岁）患有DMD的非卧床男孩的研究结果。这9例患者中有3例接受了1E14载体基因组/公斤体重（vg/kg)（被认为是低剂量）一次性静脉输注PF-06939926，另6例接受了3E14 vg/kg（被认为是高剂量）一次性静脉输注。

初步安全结果：

Ib期研究的主要终点是评估PF-06939926治疗后12个月内DMD非卧床男孩中的安全性和耐受性。根据迄今为止的数据，怀疑与PF-06939926有关的最常见不良事件（AE，发生在＞40%的患者中）包括呕吐、恶心、食欲下降和发热。没有临床相关的抗肌营养不良蛋白或与每日糖皮质激素方案定义的肝功能异常的证据。

9例患者中，3例严重不良事件（SAE）在给药后的前14天内报告，比辉瑞之前的更新多1例SAE。重要的是，每一例SAE都得到了完全的解决，在最后一次临床访问中，所有患者都表现良好。第一例严重急性呼吸衰竭包括持续呕吐导致脱水，需要静脉注射止吐药和补充体液。第二例SAE涉及急性肾损伤伴不典型溶血性尿毒综合征（aHUS）样补体激活，需要血液透析和eculizumab治疗。最近的一例SAE涉及血小板减少和aHUS样补体激活，需要血小板输注和eculizumab治疗。基于研究过程中的安全性观察，辉瑞修订了临床研究方案，纳入了更多的监测和管理制度，这帮助了在第三例SAE发生时及时干预和缓解。

次要和探索性终点的结果

临床研究的次要终点包括用液相色谱-质谱法（LCMS）测定肌营养不良蛋白的浓度和用免疫荧光法测定肌纤维内的分布。

（1）肌营养不良蛋白的浓度

在健康或“正常”肌肉，或没有已知疾病的肌肉中，肌营养不良蛋白的浓度在样本和个体之间差异很大，目前还没有定义“正常”水平的行业标准。历史上，肌营养不良蛋白的浓度是通过Western Blot测定的。然而，由于该方法的局限性，辉瑞利用其在免疫亲和质谱蛋白质定量方面的内部专业知识，开发了一种专有的检测方法，以测量肌营养不良蛋白浓度，并具有宽动态范围和低变异性。这种新的LCMS分析方法是一种抗肽抗体富集的免疫亲和液相色谱-串联质谱（IA-LCMS/MS）分析方法，已通过辉瑞在临床前物种和人体组织中的验证，并与美国食品和药物管理局（FDA）讨论。

使用LCMS分析，建立正常的肌营养不良蛋白浓度，以比较患者的次要终点结果。这些“正常”参考水平是基于60个儿童样本的骨骼肌活检。在Ib期试验中，低剂量队列中3例患者肱二头肌开放性肌肉活检的新结果显示，12个月时正常肌营养不良蛋白的平均百分比为24.0%。在大剂量队列中，有12个月数据的3例患者中，12个月时正常肌营养不良蛋白的平均百分比为51.6%。两组治疗前后比较有显著性差异（2个月时p＜0.005[N=9]，12个月时p＜0.05[N=6]）。在2个月时观察到的肌营养不良蛋白水平的增加通常在12个月时持续，6例男孩中的5个在2个月和12个月时间点之间表现出微肌营养不良蛋白浓度的增加。

（2）肌营养不良蛋白分布

使用更新的数字平台对两个剂量水平的肱二头肌进行开放性肌肉活检的新结果，以及使用新的定量成像算法进行分析，显示肌营养不良蛋白免疫荧光，以表达肌营养不良蛋白的肌纤维比例测量。在低剂量组的3名患者中，2个月时的阳性纤维平均百分比为28.5%、12个月时为21.2%。在高剂量组的6名患者中，2个月时阳性纤维的平均百分比为48.4%。在高剂量组中，有12个月数据的3名患者，12个月时的阳性纤维平均百分比为50.6%。

（3）功能评估

在本研究中，功能评估被认为是探索性的，这是因为在开放标签研究中计划的患者数量较少并且存在偏见的风险。然而，对于至少随访1年的6名患者，可获得北极星移动功能评价量表（NSAA）的初步结果，其中3名患者接受低剂量的PF-06939926，3名患者接受高剂量的PF-06939926。虽然基线自然病史NSAA评分是多变的，但6岁以上DMD患者的评分通常是稳定或下降的，其进展速度与基线年龄和功能相关。英国的自然历史数据库（Muntoni等人，PLoS ONE, 2019）报告了这种模式。与独立的外部对照组评分相比，辉瑞公司Ib期研究中的患者在一年后的NSAA评分较基线水平有了显著的功能改善；独立外部对照组来自于最近的先前临床试验，这些试验涉及DMD男孩，并按年龄、体重、功能进行了特别匹配（具体数据为：外部安慰剂组NSAA总分中位数下降4分[N=61]，而Ib期患者总分改善3.5分[N=6]，p=0.003）。

利用核磁共振成像进行的第二次探索性分析显示，在治疗后12个月接受高剂量治疗的男孩大腿脂肪含量减少。患有DMD的男孩通常表现为收缩性或瘦肌肉的逐渐丧失，并以脂肪和纤维组织替代。在这项研究中，与外部安慰剂组相比，高剂量治疗组男孩的脂肪含量减少，这表明基因治疗可能改善了这些男孩的肌肉纤维健康和质量。低剂量组脂肪含量未见下降。

辉瑞罕见疾病研究单元首席科学官Seng Cheng博士表示：“综合起来，我们相信这些数据支持这样的观点，即以3E14 vg/kg剂量PF-06939926治疗，可导致表达潜在治疗水平的微小肌营养不良蛋白，这可能转化为DMD患者肌肉功能和健康的可测量改善。我们还要衷心感谢所有患者、他们的家人、研究人员、调查人员、其他临床医生和宣传组织，感谢他们在帮助推进杜氏肌营养不良症社区的临床研究和护理方面的热情、专业知识和投入。”（生物谷Bioon.com）

原文出处：PFIZER’S NEW PHASE 1B RESULTS OF GENE THERAPY IN AMBULATORY BOYS WITH DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY (DMD) SUPPORT ADVANCEMENT INTO PIVOTAL PHASE 3 STUDY

87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流请扫描二维码下载->