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40年来重大突破!美欧审查新型TCR疗法tebentafusp:治疗葡萄膜黑色素瘤(UM)疗效击败Keytruda/Yervoy

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来源:本站原创 2021-08-25 10:17

tebentafusp是一种新型T细胞受体(TCR)双特异性免疫疗法,由可溶性TCR与抗CD3免疫效应器结构域融合而成。

2021年08月25日讯 /生物谷BIOON/ --Immunocore开创了一类新型T细胞受体(TCR)双特异性免疫疗法的开发,用于治疗包括癌症、感染性疾病和自身免疫性疾病在内的多种疾病。近日,该公司宣布,美国和欧盟监管机构均已受理了在研TCR疗法tebentafusp(IMCgp100)治疗HLA-A*02:01阳性转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成人患者的申请。

具体而言,美国食品和药物管理局(FDA)已受理了tebentafusp的生物制品许可申请(BLA),并授予了优先审查,《处方药用户收费法》(PDUFA)目标行动日期为2022年2月23日。BLA将在实时肿瘤学审查(RTOR)试点项目下进行审查。欧洲药品管理局(EMA)已受理了tebentafusp的营销授权申请(MAA),将通过加速评估程序进行审查。

转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)是一种高度侵袭性疾病,生存率很低,目前尚无有效的标准疗法。mUM患者预后很差,几十年来情况没有明显改变。如果获得批准,tebentafusp将成为40年来治疗mUM方面第一个显著改善总生存期(OS)的新疗法。

tebentafusp是一种新型双特异性蛋白,由可溶性TCR与抗CD3免疫效应器结构域融合而成。tebentafusp被设计成专门靶向gp100,这是一种在黑色素细胞和黑色素瘤中表达的谱系抗原。tebentafusp是使用Immucore公司ImmTAC技术平台开发的第一个分子,旨在重新定向和激活T细胞以识别和杀死肿瘤细胞。之前,tebentafusp已被美国FDA授予治疗转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)的突破性药物资格(BTD)、快速通道资格(FTD)和孤儿药资格(ODD),并在英国早期获药计划(EAMS)下被授予突破性创新药资格(PIM)。

葡萄膜黑色素瘤(图片来源:springernature.com)

tebentafusp的监管文件,基于随机3期IMCgp100-202临床试验(NCT03070392)的强劲疗效数据。该试验在先前未接受治疗的(初治)mUM患者中开展,评估了tebentafusp作为单药疗法的疗效和安全性。共378例患者按2:1的比例随机分配至tebentafusp(研究组)或研究者选定的治疗选择(对照组)。该研究中,研究者选定的治疗方案包括:达卡巴嗪,抗CTLA-4疗法Yervoy(ipilimumab,易普利姆玛),抗PD-1疗法Keytruda(可瑞达,通用名:pembrolizumab,帕博利珠单抗)。研究的主要终点是总生存期(OS)。

在最终的试验分析中,研究达到了主要疗效终点:与研究者选定的治疗方案(82%为Keytruda,12%为Yervoy,6%为达卡巴嗪)相比,tebentafusp单药治疗在临床和统计学上表现出显著的生存优势:显著延长了总生存期(OS)、将死亡风险降低了49%(HR=0.51[95%CI:0.37-0.71];p<0.0001)。tebentafusp治疗组1年总生存率为73.2%,而研究者选定方案组为58.5%。此外,与研究者选定的方案相比,tebentafusp治疗将疾病进展或死亡风险(PFS)显著降低了27%(HR=0.73)。该研究中,与治疗相关的不良事件是可控的,并与提议的作用机制一致。

值得一提的是,这是针对任何TCR疗法获得阳性结果的首个3期临床试验,也是任何双特异性疗法在实体瘤中的首个阳性3期临床试验tebentafusp是第一个被证实能显著改善mUM患者总生存期的疗法,有潜力在治疗mUM方面提供意义的治疗差异。

tebentafusp治疗mUM 2期和3期临床数据(点击图片,查看大图)

Immunocore公司的核心技术是ImmTAC(抗肿瘤免疫激动单克隆T细胞受体),这是一种新型的双特异性生物大分子,由工程化改造的T细胞受体(TCR)以及抗CD3的scFv组成,其中:改造后的TCR能以显著提高的亲和力(比抗原抗体亲和力高出9倍)特异性识别并结合肿瘤细胞表面的抗原肽-人类白细胞抗原复合物(pHLA),抗CD30的scFv则能够吸引、招募T细胞至肿瘤细胞周围并激活T细胞发挥肿瘤杀伤作用。

ImmTAC旨在通过结合TCR系统和抗CD3效应器功能来激活对癌细胞的高效特异性T细胞反应,从而克服其他免疫肿瘤学药物的局限性。凭借ImmTAC技术,Immunocore公司已与包括罗氏、葛兰素史克礼来阿斯利康在内的多家制药巨头达成了广泛的免疫肿瘤学合作。

ImmTAX分子结构特点(点击图片,查看大图)

tebentafusp是临床推进最快的一种ImmTAC,旨在特异性靶向黑色素瘤相关抗原gp100并使T细胞直接针对癌细胞产生强效和特异性反应。目前,tebentafusp治疗葡萄膜黑色素瘤(UM)已处于3期临床。

葡萄膜黑色素瘤(UM)是一种侵袭性黑色素瘤,起源于眼睛葡萄膜区的黑色素细胞。自20世纪70年代以来,UM的存活率基本保持不变,转移性UM的疾病负担最大。目前,对于转移性UM尚无被证明的治疗标准;此外,包括检查点抑制剂在内的各种疗法,在没有明确证据表明对该类患者群体有益的情况下被使用。(生物谷Bioon.com)

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