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乙肝功能性治愈!新型双特异性蛋白免疫疗法IMC-I190V进入临床试验:重新定向T细胞,清除HBV感染的细胞!

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来源:本站原创 2021-05-20 02:05

IMC-I190V旨在使免疫系统识别并消除病毒感染的细胞,基于ImmTAV(针对病毒的免疫动员单克隆T细胞受体)技术开发。

2021年05月20日讯 /生物谷BIOON/ --Immunocore是一家临床阶段的生物技术公司,开创了一类新型T细胞受体(TCR)双特异性免疫疗法。近日,该公司宣布,评估IMC-I109V治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者(CHB)的首个人体临床试验已对第一例患者进行了给药治疗。这项试验是一项开放标签研究,将在非肝硬化、乙型肝炎抗原阴性、实现病毒抑制的HLA-A*02:01阳性慢性HBV感染者中评估IMC-I190V的安全性、抗病毒活性和药代动力学。

该研究的首席调查员、中国香港大学玛丽医院医学部胃肠病和肝病科主任袁孟峰(Man-Fung Yuen)教授表示:“我们的目的是,通过这项研究,获得进一步的数据,评估这种双特异性T细胞受体(TCR)的安全性和潜力,为慢性乙型肝炎患者提供功能性治愈。全世界大约三分之一的人口有过去或现在感染乙肝病毒(HBV)的血清学证据,2.4亿人是HBV的慢性携带者。在慢性乙型肝炎(CHB)患者中,25%会发展为原发性肝癌或肝硬化。目前的治疗方案需要终生坚持才能有效,因此迫切需要新的和创新的治疗方案。”

IMC-I190V是一种新型双特异性蛋白免疫疗法,目前正被开发用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)。IMC-I190V由Immunocore全资拥有,是采用该公司抗病毒免疫动员单克隆T细胞受体(ImmTAV)平台开发并进入人体临床试验的第一个候选药物。

ImmTAV(针对病毒的免疫动员单克隆TCR)分子是一种新型双特异性分子,与ImmTAC(针对癌症的免疫动员单克隆TCR)分子一样,旨在使免疫系统识别并消除病毒感染的细胞。

ImmTAX分子结构特点(点击图片,查看大图)

目前,基于ImmTAC技术开发的创新疗法tebentafusp已处于3期临床,并在一线治疗转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)方面展现强大疗效:与研究者选定的治疗方案(82%为默沙东抗PD-1疗法Keytruda[可瑞达])相比,tebentafusp显著延长总生存期(21.7个月 vs 16.0个月)、将死亡风险显著降低49%(HR=0.51,p<0.0001)。

IMC-I109V是一种免疫治疗方法,旨在通过T细胞的重新定向,特异性地清除HBV感染的表达乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的肝细胞。IMC-I109V旨在通过招募非衰竭性T细胞(non-exhausted T cell)来消除含有共价闭合环状DNA或整合HBV-DNA的肝细胞,从而克服T细胞功能障碍。消除这些细胞是实现“功能性治愈”状态的必要条件。在乙肝治疗中,“功能性治愈”定义为:治疗后6个月检测不到HBVDNA以及持续的HBsAg丢失。

Immunocore的目标是在慢性乙型肝炎(CHB)患者停止用药后,实现血液循环病毒抗原和病毒复制标志物的持续丢失,即所谓的“功能性治愈”。

乙肝功能性治愈——策略(点击图片,查看大图)

ImmTAC(抗肿瘤免疫动员单克隆T细胞受体)是Immunocore公司的核心技术,这是一种新型的双特异性生物大分子,由工程化改造的T细胞受体(TCR)以及抗CD3的scFv组成,其中:改造后的TCR能以显著提高的亲和力(比抗原抗体亲和力高出9倍)特异性识别并结合肿瘤细胞表面的抗原肽-人类白细胞抗原复合物(pHLA),抗CD30的scFv则能够吸引、招募T细胞至肿瘤细胞周围并激活T细胞发挥肿瘤杀伤作用。

ImmTAC旨在通过结合TCR系统和抗CD3效应器功能来激活对癌细胞的高效特异性T细胞反应,从而克服其他免疫肿瘤学药物的局限性。凭借ImmTAC技术,Immunocore公司已与包括罗氏、葛兰素史克礼来阿斯利康在内的多家制药巨头达成了广泛的免疫肿瘤学合作。

tebentafusp(IMCgp100)是临床推进最快的一种ImmTAC,旨在特异性靶向黑色素瘤相关抗原gp100并使T细胞直接针对癌细胞产生强效和特异性反应。目前,tebentafusp治疗葡萄膜黑色素瘤(UM)已处于3期临床。

ImmTAC

今年4月,tebentafusp一线治疗转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)3期IMCgp100-202临床试验(NCT03070392)的阳性结果公布。该研究在既往未接受治疗的(初治)mUM患者中开展,共378例患者按2:1的比例随机分配至tebentafusp(研究组)或研究者选定的治疗选择(对照组)。该研究中,研究者选定的治疗方案包括:达卡巴嗪,抗CTLA-4疗法Yervoy(ipilimumab,易普利姆玛),抗PD-1疗法Keytruda(可瑞达)。研究主要终点是总生存期(OS)。

结果显示,在意向性治疗(ITT)人群中,中位随访14.1个月,与研究者选定方案(82%患者接受Keytruda,12%患者接受Yervoy,6%患者接受达卡巴嗪)相比,tebentafusp显著延长总生存期(21.7个月 vs 16.0个月)、将死亡风险降低了49%(HR=0.51;95%CI:0.36-0.71;p<0.0001)。tebentafusp治疗组1年生存率为73.2%,而研究者选定方案组为58.5%。

这些疗效数据证实了在既往接受过治疗(经治)的mUM患者中开展的2期IMCgp100-102研究中观察到的有希望的OS数据。此外,与研究者选定方案组相比,tebentafusp治疗组疾病进展或死亡风险(PFS)显著降低了27%(中位PFS:3.3个月 vs 2.9个月;HR=0.73;p=0.0139)。该研究中,与治疗相关的不良事件是可控的,并与提议的作用机制一致。

值得一提的是,这是针对任何TCR疗法获得阳性结果的首个3期临床试验,也是任何双特异性疗法在实体瘤中的首个阳性3期临床试验。mUM患者预后很差,几十年来情况没有明显改变。

基于IMCgp100-202研究的强劲疗效结果,Immunocore公司将与美国FDA合作,在2021年第三季度完成tebentafusp生物制品许可申请(BLA)的提交。如果获得批准,tebentafusp将成为40年来治疗mUM方面第一个显著改善总生存期(OS)的新疗法。(生物谷Bioon.com)

原文出处:Immunocore announces dosing of first patient with ImmTAV? bispecific molecule for chronic Hepatitis B

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