Nature子刊解读！科学家在肠道微生物组中寻找能指示机体肝癌风险的特殊“标记”！

2021年2月24日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一篇刊登在国际杂志Nature Communications上题为“Gut microbiota impact on the peripheral immune response in non-alcoholic fatty liver disease related hepatocellular carcinoma”的研究报告中，来自新南威尔士大学等机构的科学家们通过研究发现，非酒精相关肝癌患者机体中存在一种特殊的肠道微生物组，其或能帮助预测患者的疾病风险。研究者指出，与非酒精性脂肪肝（NAFLD）相关的肝癌患者机体中特殊的肠道微生物组或是预测某些人群患癌症风险的关键。

研究者表示，肠道微生物组能够调节非酒精性脂肪肝肝癌患者机体的免疫反应，从而促进癌症的存活；虽然这项研究尚处于早期阶段，但这一发现或有望为患有非酒精性脂肪肝相关肝癌患者开发有效的预防性和治疗性策略。人们在肥胖和携带代谢性风险因素（糖尿病、高血压和高胆固醇）的情况下易患非酒精性脂肪肝。

Amany Zekry说道，我们对最常见的原发性肝癌—肝细胞癌（HCC）进行了研究，其是全球人群癌症相关死亡的第三大原因。慢性肝炎或肝硬化（或肝脏疤痕）是患肝癌的关键，而且非酒精性脂肪肝是一个常见的风险因素；因此，由于全球肥胖和2型糖尿病的流行，目前非酒精性脂肪肝慢慢成为诱发肝脏疾病和肝癌的原因，尤其是在西方国家。

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肝癌患者的预后一般都较差，因为由于肝脏的恢复力，通常肝癌患者往往在疾病晚期才被会发现，而且如果肝硬化多年未被诊断的话也会进展为肝癌。在澳大利亚，人们被确诊为肝癌后，通常仅有20%的患者能存活至少5年以上。这项研究是首个全面分析非酒精性脂肪肝相关肝癌背景下患者机体微生物组的报告。研究的另一个独特之处在于，研究人员如何使用人类细胞培养模型来分析肠道微生物组对肝癌患者机体免疫反应的影响效应。这项研究是研究人员正在进行的一个更大的研究项目的一部分，主要涉及200多名患者，研究者最终的目的是识别出肠道微生物组生物标志物或指标，从而来预测某些人群患肝癌的风险。

肠道微生物组在一般人群和机体的总体健康中扮演着重要角色，因此，我们的日常生活方式和所摄入的食物及饮料都会影响机体中微生物的王国。

对早期癌症患者进行的研究

文章中，研究人员从悉尼多家医院招募了90名成年患者进行研究，其中三分之二的患者刚被诊断为非酒精性脂肪肝相关的肝癌或肝硬化。其余三分之一的患者是并未患肝脏疾病的对照组。研究人员选择在50-70岁之间患肝癌的患者，因为其癌症被早期发现了。研究者指出，这是一项最好的队列研究，因为它们想理解疾病早期阶段所发生的事件。

所有患者都提供了血液和粪便标本，同时研究人员利用这些样本来创建可供分析的细胞培养模型，如果研究人员在早期阶段知道发生了什么，那么就能够及时进行干预，阻止癌症发展到晚期。本文研究结果或为科学家们通过操控机体肠道微生物组，利用基于肠道的干预措施作为一种预防肝癌的预防性措施打开了大门。

发现肝癌的信号

研究者发现，非酒精性脂肪肝相关肝癌患者机体拥有独特的肠道微生物组特征，这与一般的肝脏疾病患者并不相同。研究者认为这是一项非常令人兴奋的研究发现，因为此前并没有任何研究报道过非酒精性脂肪肝相关的肝癌特征。这意味着，未来研究人员就能利用肠道微生物组来预测疾病的复发，因为这与肝癌高度相关，几乎总在晚期阶段才会被诊断出来。研究者说道，非酒精性脂肪肝患者机体肠道微生物组的基因和功能会促进短链脂肪酸丁酸盐的产生，这些脂肪酸源于肠道微生物对诸如豆类和谷物等难消化食物的发酵所产生。在肝癌的背景下，过量的丁酸盐是有害的，因为其会阻断免疫系统正常发挥功能。

此外，研究者还发现，特定细菌群落还与机体不利的免疫反应相关；基于细胞培养研究结果表明，非酒精性脂肪肝肝癌患者机体的肠道微生物组或能以一种促进癌症存活的方式来调节宿主机体的免疫反应。因此，如今研究者已经证明，肠道微生物组或会在早期阶段影响宿主机体的免疫反应，以耐受肝癌，这或会开发新型干预疗法打开了一扇大门。而且，鉴于科学家们对开发治疗肝癌新型疗法开发的兴趣越来越大，如今诸如免疫疗法等疗法在改善癌症患者治疗上展现了巨大潜力。

预测癌症风险的愿景

目前研究人员进行的工作对非酒精性脂肪肝相关肝癌的风险人群产生影响或许还需要几年时间，研究者表示，他们拥有的是一个概念证明，目前他们还需要定义一个试点研究来证实这一概念，并提供更为明确的答案。比如，研究人员需要找到一个患有糖尿病但没有肝病的对照组，以便在没有非酒精性脂肪肝存在的情况下研究糖尿病对患者机体肠道微生物组的影响。但在临床实践中很难招募到这样的研究对象，因为几乎80%的糖尿病患者都患有肝脏疾病。

尽管存在一定挑战，研究人员也在不断克服困难进行深入研究，目前他们正在进行的新型研究包括动物研究，旨在理解肠道微生物组影响宿主机体免疫反应的分子机制。研究者Zekry教授表示，我们正在尝试理解微生物组影响机体免疫反应进而促进肝癌的分子机理，同时还想要阐明如何关闭坏的微生物组并开启有益微生物组来预防肝癌发生。

目前研究人员正在调查基于微生物组的生物标志物如何被用来预测人群患肝癌的风险；研究者的愿景就是通过对口腔拭子、血液或粪便标本进行检测来确定样本中是否携带特殊标记能够指示宿主患肝癌的风险或可能性。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Behary， J.， Amorim， N.， Jiang， XT. et al. Gut microbiota impact on the peripheral immune response in non-alcoholic fatty liver disease related hepatocellular carcinoma. Nat Commun 12， 187 (2021). doi：10.1038/s41467-020-20422-7

【2】Liver cancer 'signature' in gut holds clues to cancer risk

by Caroline Tang， University of New South Wales