RSV疫苗难题能否破解 GSK的RSV母体疫苗进入3期临床试验

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus， RSV）是引起小儿病毒性肺炎的最常见病原体，多发生于新生儿和6个月以内的婴儿，也常发生于免疫缺陷者及老年人。RSV可导致上呼吸道感染（如感冒样症状）和下呼吸道感染（如细支气管炎和肺炎），据统计，在5岁以下儿童中，全球每年超过3300万例次的急性下呼吸道感染，300多万次就诊以及11万多例死亡与RSV感染有关。在65岁以上成年人中，每年每10万人中约有7.2人死于RSV。RSV是一种公认的全球卫生问题，然而在过去的50年内一直没能开发出有效的RSV疫苗。

但现在，RSV疫苗研发领域已取得了初步成功。继Novavax、辉瑞RSV疫苗进入3期临床试验后，近日葛兰素史克（GSK）宣布评估其呼吸道合胞病毒（RSV）候选疫苗用于母体免疫（GSK3888550A疫苗）安全性和有效性的3期GRACE研究（NCT04605159）已开始对受试者进行疫苗接种。

GRACE是一项双盲3期研究，将在10000例年龄18-49岁的孕妇中开展，将评估单剂量RSV母体无佐剂疫苗肌肉注射免疫18-49岁健康状况良好的孕妇，预防新生儿RSV相关LRTI的有效性。该研究还将评估这款疫苗在接种疫苗的母亲及其婴儿中的安全性。该研究预计2024年初结束，中期结果预计2022年下半年公布。

上个月，GSK公布了其RSV疫苗用于母体免疫（GSK3888550A疫苗）和老年人免疫（GSK3844766A 疫苗）的阳性I/II期安全性、反应原性和免疫原性数据。2种候选疫苗都含有重组亚单位融合前RSV抗原（RSVPreF3），该抗原可触发所需的免疫应答。针对老年人的疫苗还包括GSK专有的AS01佐剂系统，以增强免疫反应，因为该人群对疫苗接种的免疫反应往往比年轻人弱。

这2款疫苗是GSK RSV疫苗项目的一部分，该项目为不同人群量身定制的3款RSV候选疫苗（母体疫苗、儿童疫苗、老年人疫苗），使用不同的新技术来保护受影响最大的脆弱人群：婴儿和老年人。所有三款候选疫苗均获得了美国FDA的快速通道资格（FTD）。根据现有数据和与监管机构的接触，针对老年人的RSV候选疫苗的3期研究将在未来几个月内启动，儿童RSV候选疫苗的I/II期（RSV阴性婴儿）和II期（RSV血清阳性婴儿）研究仍在进行中。

RSV疫苗艰难的研发历程

自从1957年第一次在人体中发现RSV病毒后，RSV疫苗的开发就开始了，但不幸的是1960年代辉瑞公司甲醛灭活RSV疫苗（FI-RSV）临床试验中出现了重大挫折，有80%以上的受试幼龄儿童因为感染RSV后发生了严重的肺炎，其中两名儿童最终死亡。RSV疫苗研发进入了长久的沉默期。

近十年以来，随着RSV病原学和结构生物学的研究不断深入，新的科研成果广泛运用到疫苗的设计和研发中，RSV疫苗的研究已经取得了巨大的进步。

目前 RSV 疫苗开发的主要抗原靶点是 F 蛋白，F 蛋白是 RSV 囊膜蛋白之一，在病毒感染过程中发挥重要作用。除F蛋白外，G蛋白是中和病毒表面的唯一其他靶点，然而G蛋白在RSV株间变异性较大，其表面结构又知之甚少，因此不常用作疫苗抗原。另一个可能的疫苗靶点是小疏水蛋白（SH），包含跨膜结构域和胞外结构域，与病毒在体内的复制和炎症激活方面起作用，可能能够诱导抗体依赖的细胞介导细胞毒作用（ADCC），因此其胞外域已被用作抗原研究。RSV的其他几种非结构蛋白（N蛋白，M2-1蛋白和M2-2蛋白）与诱导T细胞免疫息息相关，因此在疫苗设计中也常作为疫苗抗原的靶点，单独或与其他抗原联合使用。

临床开发中的RSV疫苗

近年来，多家大型制药企业(如GSK、强生、辉瑞、赛诺菲等)和生物技术公司参与RSV 疫苗和治疗药物开发，并已启动多项临床试验。目前已进入 III 期临床试验的有Novavax、辉瑞和GSK的RSV疫苗。

目前处于领先的是由 Novavax 公司研制的 RSVF 蛋白重组纳米颗粒疫苗（ResVax），为首个在 III 期临床研究中表现出有效性的 RSV 疫苗。ResVax在妊娠晚期的健康孕妇和健康老年人中进行 II 期临床试验显示其安全性和免疫原性优异，具有较高的耐受性，对病毒预防效果良好。但是，在妊娠晚期的健康孕妇中进行的 III 期临床试验，未能达到主要终点。虽然 ResVax 在孕妇中应用存在一定问题，但在老年人和儿童中将有巨大的应用潜力。

除了ResVax，辉瑞的RSVpreF也已启动III期临床试验。今年6月，NCT04424316试验在孕妇中开展，这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，评估呼吸道合胞病毒（RSV）候选疫苗RSVpreF进行母体免疫，预防婴儿中发生下呼吸道疾病（LRI）的安全性和有效性。

此外，去年强生旗下的杨森(Janssen)公司其在研RSV疫苗获美国FDA授予突破性疗法认定，预防呼吸道合胞病毒(RSV)在60岁及以上老年人中造成的严重呼吸道疾病。

在疫苗之外，赛诺菲和阿斯利康合作开发处于临床III期的单抗nirsevimab，旨在预防RSV引起的下呼吸道感染。该药物已被美国FDA授予突破性疗法资格认定。

RSV疫苗开发的挑战

近年来，RSV疫苗开发的主要焦点越来越转移到构象依赖的RSV F蛋白，和F蛋白特异性抗体对严重RSV疾病提供保护的潜力。使用结构明确的免疫原进行免疫可能能够诱导高的血清中和活性，为大部分RSV介导的疾病提供安全有效的保护。对于正在进行的和未来的临床试验来说，重要的是检测免疫、临床和流行病学的终点，以增加我们对保护性免疫的了解，以及保护的相关性，并为不同目标高危人群优化疫苗方法。

据GlobalData分析认为RSV疫苗在2028年的销售额将达到50亿美元，并且疫苗和抗病毒药物将在市场上共存。虽然在开发RSV疫苗的过程中，始终有一些问题难以克服，但目前的临场试验结果已看到一些曙光，让我们共同期待RSV疫苗研制成功的一天。(生物谷Bioon.com）