Cancer Discov：早期临床试验表明ATR抑制剂BAY1895344有望治疗一系列晚期癌症
来源：本站原创 2020-10-07 16:16
2020年10月7日讯/生物谷BIOON/---一种能阻止癌症修复它的DNA的新型精准药物在一项早期临床试验中显示出了希望，这凸显了一种称为ATR抑制剂的新型药物的潜力。这种候选药物首次在人体中进行了测试，被证明具有良好的耐受性，并且在超过一半的接受治疗的患者中阻止了肿瘤生长。相关研究结果于2020年9月28日在线发表在Cancer Discovery期刊上
2020年10月7日讯/生物谷BIOON/---一种能阻止癌症修复它的DNA的新型精准药物在一项早期临床试验中显示出了希望，这凸显了一种称为ATR抑制剂的新型药物的潜力。这种候选药物首次在人体中进行了测试，被证明具有良好的耐受性，并且在超过一半的接受治疗的患者中阻止了肿瘤生长。相关研究结果于2020年9月28日在线发表在Cancer Discovery期刊上，论文标题为“First-in-Human Trial of the Oral Ataxia Telangiectasia and Rad3-Related Inhibitor BAY 1895344 in Patients with Advanced Solid Tumors”。这项临床试验得到了这种药物的制造商拜耳公司的资助。
参加这项临床试验的人患有多种事先经过大量治疗的晚期癌症之一，包括乳腺癌、肠癌和前列腺癌。值得注意的是，这种通过阻断ATR（一种参与修复DNA的关键分子）发挥作用的新药，在这项I期临床试验中对病情严重的患者显示出了良好的临床效果。
这项临床试验由来自英国癌症研究所和皇家马斯登NHS信托基金的研究人员领导，涉及21名在多个有助于协调DNA修复的基因上存在缺陷的晚期实体瘤患者。11名患者的肿瘤存在着影响一个名为ATM的关键基因的缺陷或缺失。
这项临床试验旨在评估ATR抑制剂BAY 1895344的安全性，并确定可以安全地给予一组之前已经接受了多种其他药物治疗的癌症患者的最大耐受剂量。
这些研究人员发现，患者对这种药物耐受良好--更好的信息是，有令人鼓舞的迹象表明，该药物对ATM基因有缺陷的晚期癌症有效。
这些研究人员发现BAY 1895344阻止了这21名患者中8人体内的肿瘤生长，并导致另外4名发生ATM突变的患者体内的肿瘤缩小---这对于I期临床试验来说是非常积极的，这是因为它的主要目的是测试一种药物的安全性，而不是它的有效性。
这种药物的有效性似乎是持久的，平均反应期为316天。此外，在观察到肿瘤缩小的四名患者中，有三人坚持治疗一年以上。最常见的副作用报告是贫血，这可在输血的帮助下得到控制，通常不需要停止治疗。
这些研究人员还分析了这种药物的生化和药理作用，并能够证实它是通过增加对DNA的损伤来对患者行使它的作用的。
DNA损伤是癌症产生的根本原因---可导致关键基因发生突变，从而使得癌细胞不受控制地分裂。但是，它也可能是肿瘤的一个可以加以利用的关键弱点，这是因为可以通过进一步破坏癌细胞的DNA或阻止它们修复DNA损伤来杀死它们。
这项新的研究支持进一步探究针对DNA修复蛋白ATR的治疗策略，特别是对于那些所患癌症已经存在某些DNA修复基因（如ATM或BRCA1）缺陷因而削弱了修复它的DNA损伤能力的患者。
在获得监管部门批准之前，还需要开展进一步的临床试验来进一步评估这种药物的安全性和有效性。目前，研究BAY 1895344作为单药或与其他药物联合使用的临床试验正在进行中，希望能将它开发成一种新的靶向治疗方法，用于治疗DNA修复存在某些缺陷的各种癌症患者。
最近，另一项由英国癌症研究所和皇家马斯登NHS信托基金领导的I期试验也显示，一种称为berzosertib 的ATR抑制剂无论是单独使用还是与化疗一起使用，都让晚期肿瘤患者受益。
其他攻击DNA修复机制的抗癌药物已经存在。英国癌症研究所率先对第一个获批的攻击癌症DNA修复能力的精准药物---PARP抑制剂奥拉帕尼（olaparib）---进行基因靶向治疗。
未来，ATR抑制剂可能将成为一类新的靶向药物，有助于克服癌症对PARP抑制剂等其他精准药物产生的耐药性。
论文通讯作者、英国癌症研究所实验癌症医学教授、皇家马斯登NHS信托基金顾问Johann de Bono说，“这项新的临床试验表明，这种有前途的新疗法是安全的，即使是一些患上晚期癌症的患者，也能从中受益。这种新药通过阻断一种参与修复DNA的名为ATR的分子发挥作用。它似乎对那些所患肿瘤在一个名为ATM的基因中存在缺陷的患者特别有效，这意味着它们修复DNA的能力已经被削弱---这表明这可能成为一种新的靶向治疗方法。在这样的早期临床试验中观察到患者作出反应是非常有希望的，我们期待着开展进一步的临床试验来测试这种药物的疗效。”
英国癌症研究所首席执行官Paul Workman教授说，“令人兴奋的是，一类新的精准药物在早期临床试验中表现出这样的前景。在英国癌症研究所，我们利用肿瘤在修复它的DNA方面经常存在的弱点，开创了治疗癌症的新方法。我希望后续的临床试验将表明，这类新的ATR抑制剂可以有效地治疗DNA修复系统存在缺陷的癌症，我们也热衷于研究它们是否可以阻止肿瘤对另一类重要的以类似方式发挥作用的药物---PARP抑制剂---产生耐药性。我们的主要目标之一是找到新的靶向治疗方法和药物组合，以应对癌症进化和耐药性。这将是我们开创性的新癌症药物发现中心的主要研究重点。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Timothy A. Yap et al. First-in-Human Trial of the Oral Ataxia Telangiectasia and Rad3-Related Inhibitor BAY 1895344 in Patients with Advanced Solid Tumors. Cancer Discovery, 2020, doi:10.1158/2159-8290.CD-20-0868.
2.New drug targeting DNA repair shows promise in range of advanced cancers
https://medicalxpress.com/news/2020-09-drug-dna-range-advanced-cancers.html
ATR抑制剂BAY 1895344化学结构式。
参加这项临床试验的人患有多种事先经过大量治疗的晚期癌症之一，包括乳腺癌、肠癌和前列腺癌。值得注意的是，这种通过阻断ATR（一种参与修复DNA的关键分子）发挥作用的新药，在这项I期临床试验中对病情严重的患者显示出了良好的临床效果。
这项临床试验由来自英国癌症研究所和皇家马斯登NHS信托基金的研究人员领导，涉及21名在多个有助于协调DNA修复的基因上存在缺陷的晚期实体瘤患者。11名患者的肿瘤存在着影响一个名为ATM的关键基因的缺陷或缺失。
这项临床试验旨在评估ATR抑制剂BAY 1895344的安全性，并确定可以安全地给予一组之前已经接受了多种其他药物治疗的癌症患者的最大耐受剂量。
这些研究人员发现，患者对这种药物耐受良好--更好的信息是，有令人鼓舞的迹象表明，该药物对ATM基因有缺陷的晚期癌症有效。
这些研究人员发现BAY 1895344阻止了这21名患者中8人体内的肿瘤生长，并导致另外4名发生ATM突变的患者体内的肿瘤缩小---这对于I期临床试验来说是非常积极的，这是因为它的主要目的是测试一种药物的安全性，而不是它的有效性。
这种药物的有效性似乎是持久的，平均反应期为316天。此外，在观察到肿瘤缩小的四名患者中，有三人坚持治疗一年以上。最常见的副作用报告是贫血，这可在输血的帮助下得到控制，通常不需要停止治疗。
这些研究人员还分析了这种药物的生化和药理作用，并能够证实它是通过增加对DNA的损伤来对患者行使它的作用的。
DNA损伤是癌症产生的根本原因---可导致关键基因发生突变，从而使得癌细胞不受控制地分裂。但是，它也可能是肿瘤的一个可以加以利用的关键弱点，这是因为可以通过进一步破坏癌细胞的DNA或阻止它们修复DNA损伤来杀死它们。
这项新的研究支持进一步探究针对DNA修复蛋白ATR的治疗策略，特别是对于那些所患癌症已经存在某些DNA修复基因（如ATM或BRCA1）缺陷因而削弱了修复它的DNA损伤能力的患者。
在获得监管部门批准之前，还需要开展进一步的临床试验来进一步评估这种药物的安全性和有效性。目前，研究BAY 1895344作为单药或与其他药物联合使用的临床试验正在进行中，希望能将它开发成一种新的靶向治疗方法，用于治疗DNA修复存在某些缺陷的各种癌症患者。
最近，另一项由英国癌症研究所和皇家马斯登NHS信托基金领导的I期试验也显示，一种称为berzosertib 的ATR抑制剂无论是单独使用还是与化疗一起使用，都让晚期肿瘤患者受益。
其他攻击DNA修复机制的抗癌药物已经存在。英国癌症研究所率先对第一个获批的攻击癌症DNA修复能力的精准药物---PARP抑制剂奥拉帕尼（olaparib）---进行基因靶向治疗。
未来，ATR抑制剂可能将成为一类新的靶向药物，有助于克服癌症对PARP抑制剂等其他精准药物产生的耐药性。
论文通讯作者、英国癌症研究所实验癌症医学教授、皇家马斯登NHS信托基金顾问Johann de Bono说，“这项新的临床试验表明，这种有前途的新疗法是安全的，即使是一些患上晚期癌症的患者，也能从中受益。这种新药通过阻断一种参与修复DNA的名为ATR的分子发挥作用。它似乎对那些所患肿瘤在一个名为ATM的基因中存在缺陷的患者特别有效，这意味着它们修复DNA的能力已经被削弱---这表明这可能成为一种新的靶向治疗方法。在这样的早期临床试验中观察到患者作出反应是非常有希望的，我们期待着开展进一步的临床试验来测试这种药物的疗效。”
英国癌症研究所首席执行官Paul Workman教授说，“令人兴奋的是，一类新的精准药物在早期临床试验中表现出这样的前景。在英国癌症研究所，我们利用肿瘤在修复它的DNA方面经常存在的弱点，开创了治疗癌症的新方法。我希望后续的临床试验将表明，这类新的ATR抑制剂可以有效地治疗DNA修复系统存在缺陷的癌症，我们也热衷于研究它们是否可以阻止肿瘤对另一类重要的以类似方式发挥作用的药物---PARP抑制剂---产生耐药性。我们的主要目标之一是找到新的靶向治疗方法和药物组合，以应对癌症进化和耐药性。这将是我们开创性的新癌症药物发现中心的主要研究重点。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Timothy A. Yap et al. First-in-Human Trial of the Oral Ataxia Telangiectasia and Rad3-Related Inhibitor BAY 1895344 in Patients with Advanced Solid Tumors. Cancer Discovery, 2020, doi:10.1158/2159-8290.CD-20-0868.
2.New drug targeting DNA repair shows promise in range of advanced cancers
https://medicalxpress.com/news/2020-09-drug-dna-range-advanced-cancers.html
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