环状RNA/DNA研究新进展！

本文中，小编整理了科学家们近年在环状DNA/RNA研究领域取得的研究进展，分享给大家！

图片来源：Cancer Cell

【1】Cancer Cell：环状RNA限制皮肤癌的转移

doi：10.1016/j.ccell.2019.12.007

近日，一项刊登在国际杂志Cancer Cell上的研究报告中，来自纽约大学的科学家们通过研究发现，一种神秘的遗传物质可以抑制皮肤癌细胞的扩散，但随着它们的成熟，这种物质往往会丢失。通常，DNA被转化成RNA，然后转化成具有细胞功能的蛋白质。虽然大多数RNA是线性分子，但当它们的末端循环并附着时，有些会形成圆圈。

研究者表示，环状RNA (circRNA)不编码蛋白质，而是复杂调控系统的一部分，但其功能仍不清楚。这项在细胞培养和小鼠身上进行的研究，首次证明了一种名为CDR1as的环状RNA可以阻止黑色素瘤的恶性扩散，而它的缺失则会促进这种扩散。一项对人类黑素瘤组织的研究分析也表明，CDR1as水平升高与存活率增加有关。黑素瘤是皮肤癌中最致命的一种，癌症细胞的侵袭性扩散或转移是黑素瘤患者死亡的主要原因。由于基因错误，癌细胞从正常细胞中产生，但DNA的变化并不能完全解释细胞是如何扩散的。

【2】Science：科学家在动物组织中发现大约600种新的环状DNA病毒

doi：10.1101/2020.01.28.923185

病毒是地球上最神秘的生物之一。它们是世界上最小的生命形式之一。鉴于没有宿主它们就不能存活和复制，因此一些科学技质疑它们应当被视为生物。如今，包括巴西米纳斯吉拉斯联邦大学病毒学家J？natas Abrah？o在内的一个研究团队发现一种病毒具有无法识别的基因，这使得它成为所有已知病毒中最奇怪的一种。但是，我们真正知道多少种病毒？另一个研究团队刚刚发现了数千种新病毒，它们潜藏在数十种动物的组织中。

研究者表示，这些发现说明了我们对病毒“还有很多仍然需要去了解”。Abrah？o在搜寻巨病毒时发现了这种病毒。巨病毒的大小与细菌相当。2003年，它们首次是在变形虫中发现的。在一个当地的人工湖中，他和他的同事们不仅发现了新的巨病毒（giant virus），而且发现了一种巨病毒由于其体积小而与大多数感染变形虫的巨病毒不同；他们将它命名为Yaravirus。

【3】Nat Genet： 染色体外环状DNA驱动神经母细胞瘤癌基因重构

doi：10.1038/s41588-019-0547-z

近日，纪念斯隆凯特林癌症中心等科研机构的研究人员在Nature Genetics上发表了题为“Extrachromosomal circular DNA drives oncogenic genome remodeling in neuroblastoma”的文章，发现染色体外环状DNA驱动神经母细胞瘤癌基因重构。染色体外环状DNA(extrachromosomal circular DNAs，eccDNAs)产生于染色体上的序列，在起源上有较高的异质性，可以影响细胞生命活动，促进肿瘤细胞演进和适应性进化，是肿瘤的重要基因组特征。然而，对于染色体外环状DNA的结构、组成和全基因组频率仍然缺乏较为广泛而深入的研究。

研究人员结合基因组学和转录组学的方法分析了神经母细胞瘤（一种起源于儿童期的由交感神经系统原始细胞产生的肿瘤）中的染色体外环状DNA的图谱，鉴定并表征了广泛来源于体细胞的和未被报道的体外染色体环状DNA。此外，还意外发现染色体外环状DNA是体细胞基因组重排的主要来源，可以通过嵌合体循环和将环状DNA重新整合进线性基因组，促进癌基因重塑。肿瘤引起的病变可能会出现环状DNA外衍生的重排，并与不良的临床结果相关。环状DNA衍生的重排很可能是一个持续的突变过程。因此，染色体外环状DNA是一个多点突变过程，对肿瘤基因组重塑的起源具有重要的功能和临床意义。

【4】Nat Genet：重磅！绘制出首张儿童癌症环状DNA图谱 染色体外环状DNA或在儿童癌症发生中扮演关键角色！

doi：10.1038/s41588-019-0547-z

随着时间推移，癌症的发生往往与DNA缺陷的逐渐积累有关，因此，癌症通常会被认为是一种年龄相关的疾病，那么为何儿童也会患癌呢？近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自德国夏洛蒂—洪堡大学和柏林自由大学附属医学中心等机构的科学家们通过研究发现，染色体外环状DNA或会促进儿童癌症的发生，文章中，研究人员绘制出了首个儿童癌症环状DNA精细化图谱，有望揭示儿童患癌的原因并开发新型的治疗策略。

文章中，研究人员发现，染色体外环状DNA或会破坏遗传信息，从而促进癌症发生。如今科学家们对环状DNA已经熟知很多年了，其并不能形成正常的遗传物质，而是会被储存在染色体中，然而其通常被称为染色体外环状DNA，但科学家们对于这种环状DNA知之甚少，主要是因为她们缺少技术来详细分析这种环状DNA。这项研究中，研究人员将先进的技术与生物信息学技术相结合绘制出了首个神经母细胞瘤（一种致死性的儿童癌症）环状DNA图谱，基于该图谱，研究人员就有望阐明这种类型癌症发生的分子机制和原因。

【5】PLoS Genet：新型环状磷酸RNA分子或在机体衰老过程中扮演关键角色

doi：10.1371/journal.pgen.1008469

从指甲到眉毛，基因组是机体所有部分的“总体规划”，但并不仅仅是蓝图决定建造什么，所有根据蓝图绘制指令的细胞成员都会在设计中加入自己的解释，而如今研究人员在不断发现新的成员；近日，一项刊登在国际杂志PLoS Genetics上的研究报告中，来自托马斯杰斐逊大学等机构的科学家们通过研究利用他们所开发的一种新型工具在细胞中发现了大量新的RNA亚型分子，其或许在机体衰老过程中扮演着关键角色。

研究者Yohei Kirino教授表示，目前很多研究都重点聚焦于microRNA分子，microRNA分子非常强大，因为其能沉默信使RNA分子的表达，从本质上转移由基因组所编码的特殊细胞元件的产生，这样研究人员就能用已经建立的方法来对其进行研究，然而研究者还想知道很难捕获的短链RNA到底在细胞中扮演着怎样的角色，于是本文中他们就对这一领域进行了研究。

图片来源：Sihan Wu et al，Nature，2019；doi：10.1038/s41586-019-1763-5

【6】Nature：重磅！科学家成功揭示肿瘤中环状染色体外DNA的结构与功能

doi：10.1126/science.1241328

近日，一项刊登在国际杂志Nature上题为“Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression”的研究报告中[1]，来自美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所等机构的科学家们通过研究首次解析了肿瘤染色体外DNA（ecDNA，extrachromosomal DNA）的结构和功能；此前，研究人员通过研究发现，肿瘤中大量扩增的原癌基因其实是以ecDNA的形式存在的，但研究者对于ecDNA的结构及其对基因调节的效应的理解却非常有限。

这项研究中，研究人员发现，在人类肿瘤细胞中存在大量环状的ecDNA，其能够改变癌症相关癌基因的表达模式，促进癌细胞的恶性行为，并且在肿瘤快速进化和抵御威胁（比如化疗、放疗和其它疗法）中扮演着非常关键的角色；基于此前研究结果，本文中，研究人员得出了以下研究发现：1）ecDNA是环状的；2）ecDNA能驱动大量癌基因进行表达；3）ecDNA包括高度开放的染色质；4）ecDNA能促进超远距离的染色质相互作用。

【7】Nat Commun：环状RNA帮助心脏损伤修复

doi：10.1038/s41467-019-11777-7

尽管部分RNA具有编码蛋白质的能力，但大多数RNA并不参与蛋白质的翻译过程。在这些非编码RNA中，有最近发现的环状RNA，因其不寻常的环状结构而被命名（大多数其他RNA是线性的）。

与其他非编码RNA一样，环状RNA也被认为是无功能的，但最近的证据表明并非如此。环状RNA实际上可以像海绵一样“吸收”或结合其他分子，包括microRNA和蛋白质，最近，这一观点得到了坦普尔大学Lewis Katz医学院相关研究的证实。研究者们首次发现，由环状RNA其具有吸收有害分子的能力，因此其在心脏病发作后的组织修复中起着至关重要的作用。研究者发现，小鼠心脏病发作后，将环状RNA circFndc3b、添加到受伤的心脏中，可增强心脏修复并帮助恢复心脏功能，研究者将circFndc3b的这些作用归因于其像海绵一样起作用的能力，它能够结合一种称为FUS的蛋白，该蛋白介导细胞死亡并减少血管生长，从而阻碍心脏组织的修复。

【8】Cell：我国科学家揭示环状RNA在先天免疫中起着重要作用

doi：10.1016/j.cell.2019.03.046

在真核生物中，共价闭合的环状RNA（circular RNA， circRNA）是由前体mRNA反向剪接数千个基因的外显子产生的。它们通常低水平表达，并经常表现出细胞类型特异性和组织特异性模式。鉴于circRNA的环状构象与线性mRNA对应物的序列重叠，对它们（特别是它们的功能）的研究充满挑战性。

在一项新的研究中，来自中国科学院和上海交通大学的研究人员发现大多数被研究的circRNA倾向于在分子内形成长16～26bp的不完美的RNA双链体（dsRNA）。此外，circRNA优先结合dsRNA激活的蛋白激酶（PKR），并且起着PKR抑制剂的作用，相关研究结果发表在Cell期刊上；这项研究还发现circRNA表达失调和PKR激活与一种称为系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus， SLE）的自身免疫疾病有关。

【9】Cell：环状RNA有望作为癌症生物标志物

doi：10.1016/j.cell.2018.12.021

随着新技术允许科学家们深入研究基因组和外显子组，一类新的称为环状RNA（circular RNA， circRNA）的RNA可能发挥着一种有趣的作用。在一项新的研究中，来自美国密歇根大学的研究人员对多种癌症中的circRNA进行了编目，并进行了初步研究，表明这些稳定的结构可能作为血液或尿液中的癌症生物标志物，相关研究结果发表在Cell期刊上。

circRNA是一种非编码RNA，它们形成闭合的环状结构而不是线性结构。新的RNA测序方法曝光了这些circRNA，但是人们对它们起作用的原因或方式知之甚少。不过它们的稳定结构使得它们成为癌症生物标志物的理想候选对象。这项新的研究确定了癌症中的circRNA目录，从而为未来的研究构建了一个数据库。研究者表示，我对circRNA作为非侵入性生物标志物的潜力感到非常兴奋。鉴于它们的稳定性，我们可能能够在癌症患者的血液或尿液中检测到它们。这可能对癌症的诊断或预后有用。

【10】Cell Death Differ：p53突变增强乳腺癌进展 环状RNA成克星

doi：10.1038/s41418-018-0115-6

许多类型的癌症中都存在TP53基因的突变，产生TP53突变的蛋白。突变的p53蛋白失去野生型p53的活性，获得了新功能促进恶性肿瘤进展。在缺少野生型p53活性的细胞中，不同的p53突变会获得新功能为细胞带来不同的特性。直接靶向突变p53所产生的不良结果实现对癌细胞生存的抑制是非常困难的。

近日，来自加拿大的研究人员利用突变p53无法结合H2AX这一事实找到了一个变通方法，基于此开发了一个新方法抑制突变p53获得的新功能。研究表明环状RNA circ-Ccnb1能够抑制三个p53突变的功能。通过芯片分析和QPCR检测，研究人员发现乳腺癌病人体内circ-Ccnb1的表达水平出现下降。过表达circ-Ccnb1能够抑制肿瘤生长，延长小鼠的生存时间。通过蛋白质组学研究，研究人员发现在存在野生型p53的细胞中circ-Ccnb1能够与p53发生相互作用，而在p53突变细胞内则会与Bclaf1结合。（生物谷Bioon.com）

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