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Cell:我国科学家揭示环状RNA在先天免疫中起着重要作用

来源:本站原创 2019-05-10 18:47

2019年5月10日讯/生物谷BIOON/---在真核生物中,共价闭合的环状RNA(circular RNA, circRNA)是由前体mRNA反向剪接数千个基因的外显子产生的。它们通常低水平表达,并经常表现出细胞类型特异性和组织特异性模式。鉴于circRNA的环状构象与线性mRNA对应物的序列重叠,对它们(特别是它们的功能)的研究充满挑战性。

在一项新的研究中,来自中国科学院和上海交通大学的研究人员发现大多数被研究的circRNA倾向于在分子内形成长16~26bp的不完美的RNA双链体(dsRNA)。此外,circRNA优先结合dsRNA激活的蛋白激酶(PKR),并且起着PKR抑制剂的作用。相关研究结果发表在2019年5月2日的Cell期刊上,论文标题为“Structure and Degradation of Circular RNAs Regulate PKR Activation in Innate Immunity”。论文通讯作者为中国科学院生物化学与细胞生物学研究所的陈玲玲(Ling-Ling Chen)研究员、中科院-马普学会计算生物学伙伴研究所的杨力(Li Yang)研究员和上海交通大学医学院附属仁济医院的沈南(Nan Shen)研究员。
Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.03.046。

这项研究还发现circRNA表达失调和PKR激活与一种称为系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)的自身免疫疾病有关。

鉴于circRNA在正常条件下在被研究的细胞和组织中是稳定的,这些研究人员试图确定它们是否能够在某些类型的细胞应激下遭受降解。他们发现poly(I:C)和脑心肌炎病毒(EMCV)dsRNA都能够在病毒感染时通过激活的RNase L触发全局性的circRNA降解。

有趣的是,虽然circRNA和线性RNA都被RNase L降解,但陈玲玲课题组的早期研究已表明新生circRNA的产生很少见。因此,从前体mRNA产生的新生circRNA的数量并不能够克服早期先天免疫反应后RNase L在短时间内对它们的快速降解。这导致circRNA的全局性丧失和circRNA相关PKR的随后释放,因而允许PKR激活。

PKR由dsRNA直接激活,并在对dsRNA的细胞质反应中起重要作用。为了了解circRNA如何与PKR结合并调节它的激活,这些研究人员对通过引物延伸与突变分析测试方法分析的选择性2'-羟基酰化反应(selective 2'-hydroxyl acylation analyzed by primer extension and mutational profiling, SHAPE-MaP)进行了优化,发现大多数被研究的circRNA倾向于形成长16~26 bp的不完美的RNA双链体,所形成的RNA双链体在细胞中作为PKR抑制剂发挥作用。这表明RNase L对circRNA的大量和快速降解是PKR在先天免疫反应早期阶段的激活所必需的。

对来自系统性红斑狼疮患者的细胞的进一步研究显示了下降的circRNA表达、自发的RNase L活化和增加的PKR激活。它还发现在来自系统性红斑狼疮患者的细胞中,circRNA的过表达强有力地降低了异常的PKR级联激活。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Chu-Xiao Liu et al. Structure and Degradation of Circular RNAs Regulate PKR Activation in Innate Immunity. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.03.046.
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