2025年12月Science期刊精华

2025年12月份即将结束，12月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.《Science》证实 DNA“绊脚石”核小体是基因表达“神助攻”，破解癌症等疾病根源谜题

DOI: 10.1126/science.adv0134

这是一个常见的叙事套路：顽固的敌人最终被揭示为不可或缺的朋友。生物学也有自己的版本。康奈尔大学的研究人员发现，被称为核小体的DNA包装结构——传统上被视为基因表达的障碍，实际上有助于减少DNA链的扭转应力，并促进遗传信息的解码。

"如果基因表达不能正常进行，将会导致各种问题。异常的细胞生长、癌症发展和其他疾病——它们都相互关联，"领导该项目的文理学院James Gilbert White物理科学杰出教授Michelle Wang说。"基因表达是生物学中心法则的核心，其调控方式决定了后续的一切。我认为我们正在填补一个影响深远的基础性谜题的一部分。"该研究结果发表于《Science》。第一作者是博士后研究员Jin Qian博士。

Wang的实验室花了数十年的时间试图揭示并理解此类相互作用的机制。为此，他们需要开发合适的工具。早些时候，他们发明了角度光学阱，可以捕获纳米制造的石英圆柱体，使研究人员能够抓住DNA链的一端并扭转它。随后，他们构建了磁镊子，利用磁场实现类似的目的。

2.Science：粘连蛋白在DNA修复中引导同源性搜索

DOI:10.1126/science.adw0566

精确修复DNA双链断裂（DSBs）对于基因组稳定性至关重要，因为错误可能导致细胞死亡或与癌症相关的染色体重排。 同源重组通过从一个完整的模板（通常是姐妹染色单体）复制，来恢复断裂处周围的DNA序列。一个关键的挑战在于理解断裂的DNA末端如何在折叠的基因组内定位正确的同源序列。尽管修复的生化步骤已有详细描述，但核结构对同源性搜索（homology search）过程的贡献仍不清楚。

粘连蛋白（cohesin）是一种环状蛋白质复合物，它通过挤出DNA环形成拓扑关联域（TADs）以及连接姐妹染色单体来组织染色体。这两种功能都会影响基因组拓扑结构，但这如何影响同源性搜索尚不清楚。为了解决这个问题，研究人员开发了sister-pore-C，这是一种在全基因组范围内绘制染色单体内部和染色单体之间接触的高分辨率方法。结合靶向DSB诱导和急性粘连蛋白扰动，该方法使我们能够确定粘连蛋白介导的结构如何在修复过程中指导RAD51丝状结构的采样。

RAD51丝状结构主要在DSB附近和TAD边界内进行同源序列采样，这表明粘连蛋白介导的环控制了搜索空间。丢失具有环挤出功能的粘连蛋白会缩小RAD51的分布范围，而过度活跃的环挤出则会扩大采样范围，但会降低其在DNA断裂附近的局部浓度。Sister-pore-C显示，DSB局部重塑了染色体结构，增加了环化并促进了断裂处附近与姐妹染色单体的接触。粘连蛋白定位显示，具有环挤出功能的复合物在DSB周围一个广泛的区域积累，而具有粘合功能的粘连蛋白则集中在断裂点本身，从而建立了不同的顺式和反式姐妹染色单体架构。从功能上讲，消耗具有环挤出功能的粘连蛋白或过度挤出会延迟修复，而失去粘合功能则会完全中止修复，这表明两种机制对于高效的同源重组都至关重要。

3.Science：新研究揭示DNA环在修复基因损伤中的新作用

DOI: 10.1126/science.adw1928

同源重组（HR）通路通过从同源供体DNA模板（通常是姐妹染色单体）复制序列信息到受损位点，来修复DNA损伤，例如双链断裂（DSBs）。在哺乳动物的HR过程中，RAD51（辐射敏感蛋白51）重组酶在DSB处DNA末端处理过程中产生的经过切除的单链DNA（ssDNA）周围形成核蛋白丝，称为突触前纤维。随后，突触前纤维通过一个称为同源性搜索的过程，扫描基因组以寻找合适的同源DNA供体。然而，在三维（3D）基因组的背景下，这种同源性搜索是如何发生的，目前仍未被广泛探索。

为了研究DSB修复，研究人员使用了一种光遗传学多靶点CRISPR-Cas9系统，该系统能够以高通量和时间控制的方式产生DSBs。他们在人胚胎肾（HEK）293T细胞中进行多靶点CRISPR损伤后，分别进行了时间分辨的Hi-C和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq） 分析，以捕获修复过程中基因组结构以及关键因子染色质相互作用的变化。此外，他们还在小鼠胚胎干细胞中使用HR-GFP报告基因进行了重组实验，以测量针对位于不同距离的供体位点的Cas9诱导DSB的HR效率。

他们发现，Cas9诱导的DSBs会以黏连蛋白（cohesin）依赖的方式，诱导形成以断裂位点为锚点的染色质环。然而，与预期相反，这些断裂锚定的染色质环并非在DSB产生后立即形成，而是在修复过程中相对较晚（>1小时）才形成，这与DNA末端切除和突触前纤维的形成在时间上重合。他们的ChIP-seq数据进一步揭示，除了结合在约5 kb长的突触前纤维周围的ssDNA上之外，RAD51还结合到双链DNA（dsDNA）上，覆盖了DSB位点侧翼延伸数百kb的广阔染色质区域。额外的实验表明，这种广阔的染色质区域反映了在同源性搜索过程中发生的RAD51-染色质相互作用。

4.Science：一种短暂的激酶状态对正常细胞迁移和T细胞功能至关重要

DOI: 10.1126/science.adw8310

圣裘德儿童研究医院的科学家们揭示了Src激酶功能核心的一个隐藏中间状态。这种隐藏状态使得激酶能够反复修饰其靶标，而无需每次释放并重新结合靶标。研究人员表明，这种状态对T细胞活化和细胞迁移至关重要，强调了短暂的蛋白质状态对主要生物过程的重要性，并为靶向激酶治疗开辟了新途径。该论文发表在《Science》期刊上。

激酶充当蛋白质功能的"主开关"，对细胞生长和存活至关重要。激酶从三磷酸腺苷上移除一个磷酸基团，并将其附着到其他蛋白质上。这个过程称为磷酸化，需要激酶通过不同的形状（状态）进行转换。

虽然磷酸化的一些离散状态已得到充分认识，但由圣裘德结构生物学系主任Charalampos Babis Kalodimos博士领导的一个团队，作为圣裘德"Blue-Sky Kinases"计划的一部分，使用核磁共振波谱研究了Src激酶家族成员所采用的短暂中间状态。

"通过研究这些隐藏状态的样子，我们发现可以更好地解释许多与激酶相关的生物学机制，"Kalodimos说。

5.Science：PET 成像技术迎革命性突破，氟-18 标记新方法让癌症、癫痫等疾病早诊更精准

DOI: 10.1126/science.ady2969

想象一下，能够实时观察器官和组织的工作状态——这就是正电子发射断层扫描成像的力量。这项技术为医生和研究人员打开了观察细胞过程的窗口。

在最近发表于《Science》的研究中，弗吉尼亚理工大学化学家Wei Liu及其研究生Chao Wang发现了一种标记分子的新方法，以辅助PET扫描——这带来了流程改进、更好的成像效果，并可能实现更有效的治疗。

Liu及其团队与美国国立精神卫生研究所的合作者Victor Pike合作，通过创造一种将氟-18添加到三氟甲基基团的方法解决了这个问题。三氟甲基基团是许多美国食品药品监督管理局批准的药物分子中都含有的部分。该基团在药物设计中应用广泛，因为它可以改善药物的稳定性、效力和生物利用度，但长期以来用氟-18对其进行标记一直存在重大挑战。

研究团队利用铜作为桥梁，将氟-18转移至这些基团中，使得标记以前难以企及的分子部分成为可能。该方法适用于复杂的类药物结构，甚至可以适用于碳-11，为研究人员的PET示踪剂设计提供了新的灵活性。

6.Science：我国科学家发现植物细胞壁调节植物干细胞机制

DOI: 10.1126/science.ady4102

想象一下，如果我们的身体能在一生中不断生长出新器官会怎样？植物就能做到这一点，这得益于它们微小而强大的干细胞储备库。但这些细胞如何知道何时分裂？又如何确保每一次分裂的方向都完美无缺，从而构建出叶片、茎干或花朵？

答案不仅存在于细胞内部，更在于包裹它们的细胞壁之中。中国科学院分子植物科学卓越创新中心Weibing Yang博士领导并发表在《Science》上的一项新研究，发现了一个隐藏的"分子守门员"，它控制着这些细胞壁的刚度，直接引导植物干细胞的命运。

科学家们确定了一个名为PME5的关键酶基因，它是软化果胶的主开关。但他们发现了一个巧妙的机制：细胞将这种酶的指令手册——PME5信使RNA，牢牢锁定在细胞核内。这就像将一件强大的工具安全地存放在工具箱里。

只有当细胞正在进行活跃分裂时，"工具箱"才会打开。随着细胞核暂时解构，PME5 mRNA被释放出来，并立即被翻译成PME5酶，该酶被精准地输送到正在形成的新细胞壁位点，在需要的时间和地点精确地软化它。这确保了成熟细胞壁保持坚硬的结构性，而新的分裂壁则足够柔韧，从而被正确定位。

为了证明其重要性，科学家们破坏了这一机制。他们通过基因工程改造植物，让PME5 mRNA过早地逃离细胞核，导致软化酶在错误的时间和地点产生。这引起了混乱：细胞分裂模式变得无序，干细胞活性急剧下降，植物生长受阻并结出奇怪、簇生的果实。这证实了精确控制细胞壁刚度对于植物的健康发育至关重要。

7.Science：首次详细观察了DNA压缩后的液滴状结构

DOI: 10.1126/science.adv6588

在人类细胞内部，生物学完成了终极打包工作——它成功地将六英尺长的DNA装入仅有人类头发直径十分之一宽的细胞核中，同时确保这些至关重要的分子仍能正常运作。为了压缩自身，DNA会缠绕在蛋白质上形成核小体，它们像串珠一样连接在一起。这些链进一步盘绕成紧密的染色质纤维，并在细胞核内进一步凝聚。

这一额外的凝聚过程是如何发生的，此前尚不明确。随后在2019年，霍华德-休斯医学研究所（HHMI）研究员Michael Rosen及其团队在德克萨斯大学西南医学中心报告称，实验室中合成的核小体会聚集形成称为凝聚物（condensates）的无膜液滴。这通过一种类似于水中油滴形成的相分离过程发生，研究人员认为这模拟了染色质在细胞内的凝聚方式。

通过在Janelia进行先进成像，他们捕捉到了迄今为止最详细的人工染色质凝聚物内部分子图像，首次直接观察到染色质纤维和核小体如何在这些液滴状结构内包装。利用相同技术，该团队还对细胞中的天然染色质进行了成像和分析。他们的研究成果发表于《Science》。

由HHMI研究员Michael Rosen领导的研究团队捕捉到了迄今为止最详细的人工染色质凝聚物分子图像——这些是压缩DNA形成的液滴状结构。这些视频展示了通过冷冻电子断层扫描获得的染色质凝聚物图像，揭示了构成液滴的单个核小体，随后是染色质凝聚物中核小体的高分辨率重构。

8.为何女性更易腹痛、腹胀、便秘？《Science》破解女性肠易激综合征高发谜题

DOI: 10.1126/science.adz1398

肠易激综合征（IBS）早已成为困扰女性的 “隐痛”。全球范围内女性患病率远超男性，腹痛、腹胀、排便异常等症状常随月经周期波动，严重影响生活质量。长期以来，科学家们猜测雌激素可能是幕后推手，但始终未揭开具体机制。

近日，加州大学旧金山分校团队在《Science》发表重磅研究，终于破解这一谜题：雌激素会通过激活结肠内一套特殊的细胞信号通路，像 “双重打击” 般放大肠道痛觉敏感度，这一发现不仅解释了女性 IBS 高发的核心原因，更为开发精准疗法提供了全新靶点。

这项研究由 2021 年诺贝尔生理学或医学奖得主 David Julius 博士与 Holly Ingraham 博士共同领衔，团队通过严谨的动物实验和细胞分析，层层揭开激素调控肠道疼痛的神秘面纱。“我们不只是简单指出年轻女性易患 IBS，更要通过科学严谨的机制解释‘为什么’，并找到潜在治疗方向。”Holly Ingraham 博士表示。

研究团队最初推测，雌激素可能作用于负责传递疼痛信号的肠嗜铬细胞（EC 细胞），但实验结果却带来意外惊喜：雌激素受体（ERα）并未出现在 EC 细胞中，反而高度聚集在结肠下半部分的 L 细胞内——这种细胞此前因参与食欲调节和血糖控制而被熟知，从未被关联到疼痛感知。

进一步研究发现，雌激素与 L 细胞结合后，会触发一系列精密的连锁反应：首先，雌激素会诱导 L 细胞释放激素PYY（肽 YY），且释放的是全长形式的PYY1-­36；随后，PYY1-­36会特异性结合邻近 EC 细胞表面的 NPY1 受体，触发 EC 细胞释放神经递质血清素（5-HT）；血清素进而激活肠道黏膜的痛觉神经纤维，将疼痛信号传递至脊髓，最终放大肠道对机械刺激和食物代谢产物的敏感度。

9.Science：肠道细菌产生的隐藏毒素就像DNA胶水一样，增加了结直肠癌的风险

DOI: 10.1126/science.ady3571

大肠杆菌素（colibactin）是一种由大肠杆菌和其他生活在人类肠道中的细菌产生的强效毒素。这种高度不稳定的细菌产物会导致DNA突变，并与结直肠癌相关。由于它分解迅速，分离和研究它一直很困难，但现在美国科学家已经精确揭示了colibactin如何攻击DNA。

正如发表于《Science》期刊的一篇论文所报告，该团队使用质谱和核磁共振波谱等先进工具，在原子水平上研究了这种毒素。科学家们通过在实验室中将产毒细菌直接培养在DNA链旁边，克服了colibactin的不稳定性。因此，colibactin几乎在产生的同时就攻击了遗传物质。

研究作者发现，这种毒素并非随机攻击遗传物质。它专门针对富含腺嘌呤和胸腺嘧啶碱基的DNA序列。它破坏DNA的方式是在DNA双螺旋的两条链之间创建一个桥状连接，称为链间交联（interstrand cross-link, ICL）。实际上，这种毒素就像胶水一样，将两条链绑定在一起。这种损伤是永久性的，会阻止细胞正确读取或复制其DNA，最终导致可能引发癌症的遗传错误。

10.Science：肝白血病因子调控促炎性记忆CD4+ T细胞的组织驻留

DOI:10.1126/science.adp0714

驻留在非淋巴屏障器官中的组织驻留记忆T细胞（TRM细胞） 在宿主防御病原体中起着关键作用，并参与慢性炎症性疾病的发病机制。TRM细胞的特征是组织滞留分子（如CD69和CD103）的上调以及淋巴归巢分子（如Ccr7和S1pr1）的下调。最近的研究揭示了驱动CD8⁺ TRM细胞发育的独特转录程序，其中Blimp1、Hobit和Runx3等因子协调了它们的形成。然而，调控CD4⁺ TRM细胞发育和功能异质性的分子仍知之甚少。

理解控制CD4⁺ TRM细胞的分子机制对于阐明多个器官系统中各种慢性炎症性疾病的发病机制至关重要。慢性气道炎症性疾病是全球主要的健康负担，严重病例通常对常规疗法耐药，因此有必要确定潜在的治疗靶点。一项新的研究旨在利用烟曲霉抗原诱导的慢性气道炎症模型，识别控制CD4⁺ TRM细胞组织驻留和功能的转录因子。

对小鼠肺组织进行的单细胞RNA测序显示，碱性亮氨酸拉链转录因子家族成员Hlf（肝白血病因子） 在组织驻留型与循环型CD4⁺ T细胞之间表现出最高的差异表达。在慢性气道炎症小鼠模型中，Hlf缺陷小鼠表现出肺CD4⁺ TRM细胞数量减少和气道炎症减轻，并伴有纤维化反应降低。

染色质免疫沉淀测序分析表明，HLF直接结合并抑制组织迁出基因（包括S1pr1、Klf2和Tcf7），同时直接促进组织滞留分子（包括CD69和转录因子Bhlhe40）的表达。Hlf缺陷的CD4⁺ TRM细胞表现出S1pr1表达增加和CD69表达降低，表明组织滞留能力受损。Hlf缺陷的TRM细胞产生的炎性细胞因子（如白细胞介素-5（IL-5）、IL-13、IL-17和干扰素-γ（IFN-γ））较少。在患有嗜酸性慢性鼻-鼻窦炎的患者中，鼻息肉中的HLF⁺ CD4⁺ TRM细胞与HLF–细胞相比，表现出增强的组织驻留特征和炎性细胞因子表达。（生物谷Bioon.com）