Science：一种短暂的激酶状态对正常细胞迁移和T细胞功能至关重要

圣裘德儿童研究医院的科学家们揭示了Src激酶功能核心的一个隐藏中间状态。这种隐藏状态使得激酶能够反复修饰其靶标，而无需每次释放并重新结合靶标。研究人员表明，这种状态对T细胞活化和细胞迁移至关重要，强调了短暂的蛋白质状态对主要生物过程的重要性，并为靶向激酶治疗开辟了新途径。该论文发表在《Science》期刊上。

激酶充当蛋白质功能的"主开关"，对细胞生长和存活至关重要。激酶从三磷酸腺苷上移除一个磷酸基团，并将其附着到其他蛋白质上。这个过程称为磷酸化，需要激酶通过不同的形状（状态）进行转换。

虽然磷酸化的一些离散状态已得到充分认识，但由圣裘德结构生物学系主任Charalampos Babis Kalodimos博士领导的一个团队，作为圣裘德"Blue-Sky Kinases"计划的一部分，使用核磁共振波谱研究了Src激酶家族成员所采用的短暂中间状态。

"通过研究这些隐藏状态的样子，我们发现可以更好地解释许多与激酶相关的生物学机制，"Kalodimos说。

隐藏状态实现快速磷酸化

许多生物过程，如细胞迁移，依赖于蛋白质的进行性磷酸化，即在一个蛋白质的不同位点上添加多个磷酸基团。这需要从激酶中快速移除二磷酸腺苷废物。研究人员发现，Src激酶拥有一个隐藏状态，其作用类似于快速释放机制，确保ADP能快速从激酶中排出。

"这些激酶必须以进行性方式工作，因此一旦它们停靠在靶标上，就可以一次性在多个位点对其进行磷酸化，然后才解离，"Kalodimos解释道。"出于这个原因，它们需要快速释放产生的ADP，以便新的ATP分子能够结合并开始新的循环。"

ADP/ATP周转需要快速发生；否则，激酶过早离开，靶蛋白磷酸化不足。虽然这种隐藏状态的短暂出现解释了其难以捉摸的特性，但它在其他激酶（包括Lck和Hck）中的保守性，突显了其对细胞功能的重要性。当研究人员通过靶向突变消除这种状态时，他们发现细胞迁移（由Src和Hck控制）和T细胞调节（由Lck控制）受到显著影响。

"这些观察表明，激酶的这些隐藏状态确保了不同细胞功能的精确调控，"第一作者、结构生物学系的Yixin Cui博士说。

这些发现拓展了我们对激酶功能的基本理解，并为选择性靶向这些新发现的构象状态的新治疗方法奠定了基础。此外，可以利用这种隐藏状态在工程系统中微调激酶活性，例如在嵌合抗原受体T细胞中。

"Src激酶对健康、许多疾病以及过继免疫疗法（如CAR T细胞）的功能都至关重要，后者已在靶向某些癌症方面显示出巨大益处，"共同作者、学术与生物医学运营高级副总裁兼副主任、病理学和免疫学系成员Terrence L. Geiger医学博士表示。

"这些见解重塑了我们对细胞信号如何传递的理解，并揭示了通过治疗性改变激酶活性和调节细胞行为的新策略。"

虽然这项研究对潜在的治疗方法具有参考价值，但我们对激酶构象景观的知识扩展已超越了Src激酶家族。研究人员正在探索其他激酶中的隐藏状态，以更好地理解这个重要的蛋白质家族。

"很可能存在其他我们尚未检测到的隐藏或不可见状态，"Kalodimos说。"我们只是触及了表面——还有更多的不可见状态有待揭示。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yixin Cui et al, Conformational landscape adaptations enable processive phosphorylation by Src family kinases, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adw8310.