为什么说衰老是癌症的双刃剑呢？Nature：老年患癌风险反而下降！衰老通过改变铁代谢来限制癌细胞的生长

科学家们逐渐认识到，在癌症面前，衰老就像一把双刃剑。一方面，年龄被认为是癌症最重要的风险因素之一，因为随着岁月流逝，基因突变在细胞中慢慢积累，最终可能导致癌症的发生。但另一方面，最新的研究表明，高龄也可能成为预防癌症的一道屏障。

近日，斯隆-凯特琳纪念癌症中心（MSK）的研究人员及其合作者发表了一项新的研究，揭示了衰老如何通过改变铁代谢来限制癌细胞的生长。

相关研究结果于2024年12月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Ageing limits stemness and tumorigenesis by reprogramming iron homeostasis”。

想象一下，如果把人体比作一座城堡，那么细胞就像是城堡里的卫士。年轻时，这些卫士充满活力，但如果某些卫士（细胞）发生叛变（基因突变），它们可能会变成不受控制的“暴徒”（癌细胞）。然而，随着年龄的增长，这些卫士开始变得迟缓，失去了再生和分裂的能力。这时，虽然一些卫士可能更容易出问题，但总体上来说，那些潜在的“暴徒”也失去了迅速扩增的力量。

在这项研究中，博士后Xueqian Zhuang博士与她的导师Tuomas Tammela博士一起探索了为什么癌症发病率在老年早期达到顶峰，然后又开始下降。他们使用了一种经过基因修饰的小鼠模型，模拟人类肺腺癌的发展过程。肺腺癌是一种常见的肺癌类型，约占全球癌症死亡人数的7%。

研究发现，随着小鼠年龄的增长，它们体内会产生更多的NUPR1蛋白，这种蛋白使细胞表现出缺铁的状态。尽管实际上这些老化的细胞内含有更多的铁，但由于某种原因，它们的功能表现得像缺铁一样。

衰老通过降低起源细胞的干性来抑制肺肿瘤的发生

Zhuang博士解释说，“这就像是老化的细胞拥有了‘富人的心态’——虽然口袋里有钱（铁），但却感觉自己很穷。” 因为这些细胞觉得自己缺铁，它们失去了部分再生能力，从而减少了失控生长的风险。有趣的是，当研究人员给老年小鼠补充铁元素或减少其细胞中的NUPR1数量时，这种效应可以被逆转，即老年小鼠的细胞重新获得了再生能力。但是，这也意味着它们再次具备了发展成癌症的可能性。

Tammela博士指出，“这一发现或许能直接帮助到很多人，特别是那些由于肺部感染或其他原因导致肺功能不足的人群。我们的实验表明，给予铁元素可以帮助肺部组织再生，而且我们有非常好的方法将药物直接递送到肺部，比如哮喘吸入器。” 然而，这种方法对癌症高危人群可能并不适合，因为它会增加肺部组织患癌的风险。

此外，这项研究还对基于铁引发的一种细胞死亡——铁死亡（ferroptosis）——开发的疗法产生了重要影响。铁死亡于2012年被发现，目前正在研究一些诱导铁死亡的小分子化合物以及FDA以前批准的药物，以评估它们杀死癌细胞的潜力。研究人员发现，年老的细胞比年轻的细胞更能抵抗铁死亡，这意味着针对铁死亡的疗法可能对老年患者不如对年轻患者有效。

Tammela博士总结道，“我们在探索铁生物学时发现，正如大家所猜测的那样，铁死亡确实具有抑制肿瘤的作用，但在年轻动物身上的效果更为显著。” Zhuang博士补充说，“这提醒我们，随着年龄增长，细胞的生物学特性会发生变化，因此它们对药物的敏感性也会随之改变。医生在临床试验中需要特别注意这一点，确保同时观察老年患者和年轻患者的疗效。”

对于Tammela博士而言，这项研究还有更大的启示：“在癌症预防方面，我们的数据表明，年轻时发生的事件可能比后来发生的事件更加危险。因此，防止年轻人吸烟、晒黑或接触其他明显的致癌物质，可能比我们想象的还要重要。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Xueqian Zhuang et al. Ageing limits stemness and tumorigenesis by reprogramming iron homeostasis. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08285-0.