中国科学家在CNS上发表的重要研究成果！2021年4-11月：

本文中，小编整理了2021年4-11月份中国科学家们在Cell、Nature、Science三大杂志及其子刊上发表的重要研究成果，与大家一起学习！

宿主猴胚胎中人EPS干细胞的谱系特化。

图片来源：Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.03.020

【1】Cell：重大进展！中美科学家成功在体外利用构建出人-猴嵌合胚胎

doi：10.1016/j.cell.2021.03.020

在一种物种的有机体内生长另一种物种的细胞的能力为科学家们提供了一个强大的用于研究和医学的工具。这种方法可以促进我们对人类早期发育、疾病发生和进展以及衰老的理解；为药物评估提供创新平台；并解决对可移植器官的关键需求。然而开发这样的工具一直是一个艰巨的挑战。

在一项新的研究中，来自中国昆明理工大学和美国沙克生物学研究中心等研究机构的研究人员通过展示一种新的将人类细胞整合到动物组织中的方法，向这一目标迈进了一步。这为了解一系列疾病并解决供体器官的严重短缺问题奠定基础。相关研究结果发表在2021年4月15日的Cell期刊上，论文标题为“Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo”。

据世界卫生组织（WHO）估计，每年进行的13万例器官移植手术只占需求的10%，而可用器官的短缺更加剧了这一需求。鉴于猪的器官大小、生理学和解剖学与人类相似，科学家们希望在猪组织中生长人类细胞可能能够解决这一问题。此前，在2017年的研究中，沙克生物学研究中心的科学家们报告了他们的突破性研究工作：他们将人皮肤细胞重编程为诱导性多能干细胞（iPS），然后将ips细胞暴露于某种分子混合物中，从而将它们转化为潜能扩展的人多能性干细胞（extended pluripotent stem cell， EPS），而所产生的EPS细胞可产生更多类型的组织；他们将EPS细胞整入早期阶段的猪组织中，标志着利用大型动物生产可移植人类器官的第一步（Cell， 2017， doi：10.1016/j.cell.2016.12.036； Cell， 2017， doi：10.1016/j.cell.2017.02.005）。但人体细胞的贡献相当低，这可能是由于两个物种之间的进化距离很大（9000万年）。于是，在这项新的研究中，这些作者开始在一种关系更密切的物种---食蟹猴---中研究嵌合体形成。

【2】Cell Rep：重磅！中国科学家揭示调节人类皮肤毛发再生的新机制 有望帮助开发治疗脱发等疾病的新型疗法！

doi：10.1016/j.celrep.2021.109225

对环境信号保持适当的敏感性水平对于成体干细胞功能的正常发挥至关重要，近日，一篇刊登在国际杂志Cell Reports上题为“miR-24 controls the regenerative competence of hair follicle progenitors by targeting Plk3”的研究报告中，来自中国科学院大学等机构的科学家们通过研究揭开了人类机体皮肤毛发再生能力背后的新型调节机制。

据中国国家卫健委数据显示，近年来中国人群的脱发症或脱发人数一直在急剧上升，目前已经超过了2.5亿人，然而目前仍然缺乏治疗这种疾病的有效疗法。在皮肤中，通过生长因子刺激来实现毛囊干细胞（HFSCs，hair follicle stem cells）和祖细胞的激活是毛囊和毛发再生的基础；从另一方面来讲，毛发的再生缺陷往往可以归因于毛囊对生长刺激的反应迟钝，然而，科学家们并不清楚毛囊干细胞或祖细胞对生长刺激的敏感性是受什么所调节的，阐明这一问题背后的原因或有望提供新的重要的线索来帮助开发治疗诸如脱发症（alopecia）等毛发有关的人类疾病。

这篇研究报告中，研究人员通过联合研究揭示了miR-24在限制毛囊祖细胞再生能力方面所扮演的关键角色和机制，或为治疗脱发提供了新的治疗途径。他们发现，在毛囊祖细胞被激活前，毛囊从休眠到激活的转变与名为miR-24的microRNA分子的明显下调直接相关；通过构建并分析小鼠模型，研究人员发现，miR-24能发挥作用来限制毛囊祖细胞对生长刺激的敏感性。在皮肤上皮细胞中，miR-24的过量表达会明显减缓毛囊祖细胞的激活和毛发的循环周期进展，同时这种条件性的消融或会明显加速毛发的循环周期，并使得毛囊对生长刺激的敏感性增强。

【3】Mol Cell：我国科学家揭示PRMT7的精氨酸单甲基化控制MAVS介导的抗病毒先天免疫机制

doi：10.1016/j.molcel.2021.06.004

先天免疫是抵抗微生物感染的第一道防线。在应对RNA病毒感染时，线粒体抗病毒信号蛋白（mitochondrial antiviral signaling protein， MAVS）在先天性抗病毒免疫反应中发挥了重要作用。精氨酸甲基化是组蛋白和非组蛋白的翻译后修饰（PTM），可以影响许多细胞活动。以前的研究已发现，斑马鱼中一种称为PRMT7（arginine methyltransferase 7， 精氨酸甲基转移酶7）的蛋白负向调节抗病毒先天免疫，从而将精氨酸甲基化与对先天免疫的调节联系起来。然而，它的内在机制在很大程度上仍然是未知的。

在一项新的研究中，中国科学院水生生物研究所研究员肖武汉（XIAO Wuhan）博士及其团队证实PRMT7在体外和体内都负向调节MAVS介导的抗病毒先天免疫反应，这显示了PRMT7和PRMT7介导的精氨酸单甲基化在先天免疫中的功能。相关研究结果近期发表在Molecular Cell期刊上，论文标题为“Arginine monomethylation by PRMT7 controls MAVS-mediated antiviral innate immunity”。

这些作者首先发现，使用一种针对单甲基精氨酸（monomethyl arginine， MMA）蛋白的抗体，很容易在骨髓衍生性树突细胞（BMDC）和小鼠肺部成纤维细胞（mouse lung fibroblast， MLF）中检测到MMA蛋白的动态变化。这表明，MMA蛋白可能参与了RIG-I样受体（RLR）的信号传递。通过筛选和质谱分析，这些作者发现MAVS在精氨酸52（R52）处发生单甲基化，减少了它与RNA传感蛋白RIG-I（retinoic acid inducible gene I， 视黄酸诱导基因I）的相互作用和聚集物的形成。免疫共沉淀和体外甲基化试验显示，PRMT7催化MAVS在R52处的单甲基化，并阻止MAVS/MAVS和MAVS/RIG-I之间的结合，从而导致MAVS聚集的抑制和随后的激活。

PROKR2ADV神经元的交叉标记和表征。

图片来源：Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04001-4

【4】Nature：重大进展！中美科学家揭示针灸的神经解剖学机制

doi：10.1038/s41586-021-04001-4

针灸是一种传统的中国技术，千百年来一直被用来治疗慢性疼痛和其他与炎症有关的健康问题，然而对这种技术的科学基础仍然知之甚少。如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、中国中医科学院和复旦大学的研究人员阐明了针灸激活一种特定信号通路的神经解剖学原理。他们确定了针灸通过这种信号通路引发抗炎反应必须存在的神经元亚群。相关研究结果发表在2021年10月28日的Nature期刊上，论文标题为“A neuroanatomical basis for electroacupuncture to drive the vagal–adrenal axis”。

这些作者确定，这些神经元只出现在后肢区域的一个特定区域，从而解释了为什么针灸在后肢起作用，而针灸在腹部不起作用。论文通讯作者、哈佛医学院的Qiufu Ma教授说，“这项研究触及了针灸领域最基本的问题之一：身体区域或者说穴位（acupoint）选择性的神经解剖学基础是什么？”

这些作者特别感兴趣的一个领域是所谓的细胞因子风暴---大量细胞因子的快速释放，经常驱动严重的全身性炎症，并且可以由包括COVID-19、癌症治疗或败血症在内的许多事件触发。Ma说，“这种旺盛的免疫反应是一个重大的医学问题，死亡率非常高，达到15%至30%。即便如此，治疗细胞因子风暴的药物仍然缺乏。”近几十年来，针灸作为一种潜在的炎症治疗方法越来越受到西方医学的欢迎。在这种技术中，身体表面的穴位受到机械刺激，触发神经信号，影响身体其他部位的功能。

【5】Nature：中荷科学家联手揭示乐伐替尼和吉非替尼组合治疗可克服肝癌对乐伐替尼的耐药性

doi：10.1038/s41586-021-03741-7

肝癌是全世界最常见的癌症类型之一，在中国尤其常见。肝癌在西方相对罕见，尽管某些生活方式因素导致其发生率增加。然而，在非洲和亚洲，主要由乙型肝炎和丙型肝炎导致的肝癌是一个主要问题，世界上与肝癌有关的死亡有一半发生在中国。

在一项新的研究中，来自中国上海交通大学医学院、上海东方肝胆外科医院和荷兰癌症研究所的研究人员通过进行针对激酶组（kinome）的CRISPR/Cas9基因筛选，发现如果将一种肝癌药物乐伐替尼（lenvatinib）与第二种药物联合使用，可以阻止肝癌对这种肝癌药物不敏感。相关研究结果于2021年7月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib”。论文通讯作者为上海交通大学医学院的Bo Zhai、Wenxin Qin；上海东方肝胆外科医院的Weiping Zhou；荷兰癌症研究所的René Bernards。

越来越多的癌症药物---所谓的靶向药物---抑制了癌细胞中DNA错误的影响。不幸的是，癌细胞往往对这些药物产生抵抗力（即耐药性）。然后它们继续通过细胞内的另一种信号途径进行分裂。这些作者通过使用CRISPR/Cas9等遗传技术逐一阻断所有途径，暴露了癌细胞中的这些途径。

Bernards在2021年首次发现了其中的一条途径。他想知道为什么一种特定的药物对特定类型的难治性结肠癌毫无作用，而对携带完全相同的DNA突变的黑色素瘤却效果良好。他随后发现，将第一种药物与第二种药物结合起来可以阻断这一途径，这是一个革命性的发现，它导致了一种延长生命的组合疗法，现在已在全球范围内使用。它还导致人们寻找其他替代信号途径以及针对其他类型癌症的新组合疗法。

【6】Science子刊：我国科学家揭示骨钙素介导中枢神经系统中的少突胶质细胞髓鞘形成的分子机制

doi：10.1126/sciadv.abi5811

骨钙素（osteocalcin， OCN）是一种多功能的骨源性激素，可以调节许多生理活动。OCN可以穿过血脑屏障（BBB），从而在神经元和大脑发育中发挥关键作用。充分阐明OCN在中枢神经系统（CNS）中的确切功能，对于发现治疗中枢神经系统疾病的治疗靶点具有重要意义。在一项新的研究中，由来自中国科学院深圳先进技术研究院的Li Xiang领导的一个研究团队揭示了OCN介导中枢神经系统中的少突胶质细胞髓鞘形成的分子机制。相关研究结果发表在2021年10月22日的Science Advances期刊上，论文标题为“Osteocalcin attenuates oligodendrocyte differentiation and myelination via GPR37 signaling in the mouse brain”。

这些作者首先使用一种OCN缺陷的小鼠模型研究了OCN对中枢神经系统髓鞘形成的影响。通过结合免疫染色、Western印迹和电子显微镜分析，他们发现OCN的缺失导致了中枢神经系统的高度髓鞘形成。

少突胶质细胞是在中枢神经系统中形成髓鞘的神经胶质细胞。为了澄清OCN在中枢神经系统髓鞘形成中的机制，这些作者进一步调查了OCN是否在调节少突胶质细胞的分化和髓鞘形成中起作用。

通过使用缺乏OCN的小鼠模型、原代少突胶质细胞培养物和外源OCN处理，他们发现OCN基因缺失通过转录因子Myrf在中枢神经系统中促进少突胶质细胞分化和高度髓鞘形成。尽管OCN对少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyte precursor cell， OPC）的增殖是可有可无的，但OCN对少突胶质细胞的髓鞘形成至关重要，这影响了脱髓鞘损伤后的髓鞘产生和再髓鞘化。

【7】Science：中瑞科学家联手揭示血清素抑制可卡因成瘾机制

doi：10.1126/science.abi9086

与人们普遍认为的相反，可卡因只在20%的消费者中引发成瘾。但是，当他们失去对可卡因摄入的控制时，他们的大脑中会发生什么？在一项新的研究中，得益于一种新的实验方法，来自瑞士日内瓦大学和中国北京大学的研究人员揭示了一种可卡因在大脑中特有的作用机制，这种机制的特殊性在于，除了引发所有毒品摄入都会增加的多巴胺外，还会引发血清素（serotonin，也称为5-羟色胺）的大量增加。事实上，血清素对多巴胺引起的奖励系统的过度兴奋起着内在的制动作用，其中多巴胺是一种导致成瘾的神经递质。相关研究结果发表在2021年9月10日的Science期刊上，论文标题为“Synaptic mechanism underlying serotonin modulation of transition to cocaine addiction”。

成瘾（addiction）的定义是不顾负面后果强迫性地寻找一种物质，而依赖（dependence）的特点是当突然停止摄入时出现戒断症状---对身体的影响因物质的不同而大不相同。因此，它影响到每个人，而成瘾只影响到少数使用者，即使是在长期接触之后。例如，据估计，20%的可卡因使用者和30%的鸦片制剂使用者会成瘾。论文通讯作者、日内瓦大学医学院基础神经科学系教授Christian Lüscher说，“同样的原则适用于所有潜在的成瘾性产品。例如，在瑞士，几乎所有的成年人都会不时地饮酒，这是一种对奖励系统的强烈刺激。然而，我们中只有一小部分人会成为酗酒者。”

为了评估可卡因成瘾是如何在大脑中产生的，这些作者进行了一系列的实验。论文第一作者、Lüscher实验室研究员Yue Li解释道，“大多数时候，科学实验的目的是重现一种系统性的机制。在这项研究中，困难在于观察一种随机现象，这种现象每五次才触发一次。”

这些作者首先教会了一大群小鼠自愿地自我服用可卡因，然后增加了一个限制条件：每次它们自我服用可卡因时，它们都会收到一个稍微不愉快的刺激（电击或空气喷射）。然后这些小鼠分成了两组：80%的小鼠停止了可卡因摄入，而20%的小鼠尽管会经历不愉快，仍然继续这种摄入。论文共同作者、日内瓦大学的科学合作者Vincent Pascoli强调说，“这种强迫性行为正是对成瘾的定义，它影响了20%的人，在小鼠和人类中都是如此。”

毒素-抗毒素RNA对CreTA保护CRISPR-Cas。

图片来源：Science, 2021, doi:10.1126/science.abe5601

【8】Science：重大突破！千万不要单个拆散，不然我就投毒！我国科学家揭示CRISPR-Cas系统对宿主细胞成瘾机制

doi：10.1126/science.abe5601

CRISPR-Cas系统有效地保护细菌和古细菌免受病毒和其他类型的外来DNA的侵害，但是，作为防御系统的特征，它们也给宿主带来不可忽视的适应成本，例如，自身免疫的风险和对外源有益基因的排斥。据推测，这些代价导致CRISPR-Cas在细菌中的频繁丢失，这反映在这种系统的斑片状分布上，甚至在亲缘关系较近的细菌菌株之间。然而，在目前的基因组序列数据库中，约40%的细菌和约90%的古细菌基因组携带CRISPR-Cas位点，这表明除了适应性免疫的直接益处外，可能还存在减轻CRISPR系统的成本并防止其损失的机制。

在一项新的研究中，来自中国科学院、中国科学院大学和四川师范大学等研究机构的研究人员特别研究了一种古细菌I-B型CRISPR-Cas系统，它包括一个长311个碱基对（bp）的基因间区域，在这种系统中，编码CRISPR效应物Cascade亚基的基因不能单独剔除，但可以很容易地作为一个整体剔除。这些观察结果表明，Cascade基因盒（cas6-cas8-cas7-cas5）包括一个有毒成分，使其对宿主成瘾（一旦任何一个cascade基因被剔除就会引起细胞毒性）。相关研究结果发表在2021年4月30日的Science期刊上，论文标题为“Toxin-antitoxin RNA pairs safeguard CRISPR-Cas systems”。

这些作者克隆并广泛分析了cas6和cas8之间的这个长311bp的基因间区域，这使得他们能够确定被Cascade抑制的毒素基因creT，以及一个相关的CRISPR重复序列样序列（CRISPR repeat–like sequence），该序列似乎是抑制creT转录所需的。他们猜测该CRISPR重复序列样序列是CRISPR RNA类似抗毒素（CRISPR RNA–resembling antitoxin， CreA）RNA的一部分，它与Cascade一起共同抑制毒素基因creT。他们推断，CreTA（即creT和CreA）将使cascade基因对宿主成瘾，即让这些cascade基因不会离开宿主。

【9】Science：我国科学家从结构上揭示预起始复合物在核心启动子上的组装机制

doi：10.1126/science.aba8490

RNA聚合酶II（Pol II）介导的转录起始需要组装一种预起始复合物（preinitiation complex， PIC），在此期间，14个亚基的转录因子IID（TFIID）识别核心启动子并招募TFIIA、TFIIB、TFIIE、TFIIF、TFIIH和Pol II，依次组装核心PIC（core PIC， cPIC）、中间PIC（intermediate PIC， mPIC）和全PIC（holo PIC， hPIC）。教科书上的转录起始模型是从TBP（TATA框结合蛋白，TFIID的一个亚基）与TATA框的结合开始的。然而，多达85%的编码基因缺乏共有的TATA框，而且几乎所有Pol II介导的基因转录都需要TFIID复合物。尽管对基于TBP的PIC在TATA框启动子上进行了广泛的结构研究，但TFIID如何支持PIC在不同启动子上的组装仍然是不清楚的。

在一项新的研究中，来自中国复旦大学的研究人员重建了基于TFIID的人PIC，并解析出它的低温电镜结构。在13个不同的（天然的、复合的和突变的）启动子上，通过25种处于不同组成和构象状态的复合物结构来描述PIC的逐步组装。Pol II、TFIID模块和TBP-启动子在近原子分辨率下的结构允许进行详细的结构分析。相关研究结果发表在2021年4月30日的Science期刊上，论文标题为“Structural insights into preinitiation complex assembly on core promoters”。

不同构象下的结构显示了一种共同的TFIID结合模式，以及TBP加载在TATA框启动子（TATA promoter）和无TATA框的启动子（TATA-less promoter）上。出乎意料的是，TBP在PIC中类似地让TATA框和无TATA框的启动子弯曲。不同启动子上的PIC组装在cPIC处分化为两条轨道，在hPIC处汇合。在第一轨道上，TATA-DBE启动子上的cPIC、mPIC和hPIC分别采用Park、Neutral和Drive构象，表明启动子逐步沉积到Pol II，并伴随着广泛的模块重组。在第二轨道上，纯TATA框启动子（TATA-only promoter）和无TATA框启动子上的cPIC、mPIC和hPIC采用Drive构象，表明发生直接启动子沉积。

【10】Science子刊：我国科学家开发出个性化的混合膜纳米疫苗，有望治疗一系列实体瘤

doi：10.1126/scitranslmed.abc2816

得益于纳米技术的快速发展，来自中国科学院国家纳米科学中心、中国科学院大学、广东粤港澳大湾区国家纳米科技创新研究院、吉林大学、厦门大学和华南理工大学的研究人员在一项新的研究中，设计出基于细菌细胞质膜和切除的肿瘤组织的细胞膜的个性化肿瘤疫苗。相关研究结果发表在2021年7月7日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Bacterial cytoplasmic membranes synergistically enhance the antitumor activity of autologous cancer vaccines”。

癌症疫苗是一种有效的抗肿瘤治疗方案，它利用肿瘤抗原来刺激患者的免疫反应并特异性地杀死肿瘤细胞。因此，手术后的癌症复发和转移可以被激活的免疫系统有效抑制。因此，对于科学家和临床医生来说，开发训练患者自身免疫系统找到这些肿瘤细胞的最佳方法非常重要。

使用手术切除的肿瘤组织是制作患者自己的抗癌疫苗的一个非常有吸引力的方法，因为这种疫苗将包含肿瘤细胞的个性化抗原谱。然而，由于肿瘤抗原和人体自身的蛋白质之间只有很小的差别，肿瘤抗原可能会被患者自身的免疫系统识别为“自我（self）”。因此，肿瘤抗原更有可能诱发抗原特异性耐受，而不是抗肿瘤免疫力。

癌症免疫疗法面临的挑战是如何训练免疫系统将肿瘤成分区分为“非自我（non-self）”。大多数时候，细菌很容易被识别为入侵者并被免疫系统清除掉。一些科学家试图使用细菌或其成分作为佐剂来提高免疫原性。然而，细菌或其成分对免疫系统的非特异性刺激可能引起严重的副作用。

例如，脂多糖（LPS）---在革兰氏阴性细菌的细胞壁中发现的大分子---可能会引起致命性的细胞因子风暴。因此，开发可以训练患者自身的免疫系统找到癌细胞但不会诱发副作用的强大抗癌疫苗至关重要。（生物谷Bioon.com）

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