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Science:我国科学家从结构上揭示预起始复合物在核心启动子上的组装机制

来源:本站原创 2021-04-30 22:01

2021年4月30日讯/生物谷BIOON/---RNA聚合酶II(Pol II)介导的转录起始需要组装一种预起始复合物(preinitiation complex, PIC),在此期间,14个亚基的转录因子IID(TFIID)识别核心启动子并招募TFIIA、TFIIB、TFIIE、TFIIF、TFIIH和Pol II,依次组装核心PIC(core PIC, cPIC)、中间PIC(intermediate PIC, mPIC)和全PIC(holo PIC, hPIC)。教科书上的转录起始模型是从TBP(TATA框结合蛋白,TFIID的一个亚基)与TATA框的结合开始的。然而,多达85%的编码基因缺乏共有的TATA框,而且几乎所有Pol II介导的基因转录都需要TFIID复合物。尽管对基于TBP的PIC在TATA框启动子上进行了广泛的结构研究,但TFIID如何支持PIC在不同启动子上的组装仍然是不清楚的。

在一项新的研究中,来自中国复旦大学的研究人员重建了基于TFIID的人PIC,并解析出它的低温电镜结构。在13个不同的(天然的、复合的和突变的)启动子上,通过25种处于不同组成和构象状态的复合物结构来描述PIC的逐步组装。Pol II、TFIID模块和TBP-启动子在近原子分辨率下的结构允许进行详细的结构分析。相关研究结果发表在2021年4月30日的Science期刊上,论文标题为“Structural insights into preinitiation complex assembly on core promoters”。


不同构象下的结构显示了一种共同的TFIID结合模式,以及TBP加载在TATA框启动子(TATA promoter)和无TATA框的启动子(TATA-less promoter)上。出乎意料的是,TBP在PIC中类似地让TATA框和无TATA框的启动子弯曲。不同启动子上的PIC组装在cPIC处分化为两条轨道,在hPIC处汇合。在第一轨道上,TATA-DBE启动子上的cPIC、mPIC和hPIC分别采用Park、Neutral和Drive构象,表明启动子逐步沉积到Pol II,并伴随着广泛的模块重组。在第二轨道上,纯TATA框启动子(TATA-only promoter)和无TATA框启动子上的cPIC、mPIC和hPIC采用Drive构象,表明发生直接启动子沉积。

这些差异来自不同的启动子组成,导致启动子上“匹配”的模块与“重新定位”的模块分离,并导致不同的PIC结构和启动子轨迹。在hPIC中,TFIID稳定化PIC组装,支持细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)加载到Pol II上和CDK7介导的羧基端结构域(CTD)磷酸化


PIC组装模型示意图,图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.aba8490。

综上所述,这项研究解决了解决了大多数核心启动子的TATA框缺乏和TFIID复合物(而不是单独的TBP)在转录中的必要性之间长期存在的争议。TFIID能识别启动子并支持TBP诱导的启动子弯曲和高度多样化的核心启动子上的轨道PIC组装。这种逐步的启动子沉积可能作为一个检查点,以防止在PIC完全组装之前的杂乱起始,而hPIC提供了一个独立于启动子类型的转录起始的共享起始点。PIC组装的结构可视化为进一步研究转录因子、辅激活物和表观遗传调节因子背景下的转录起始提供了一个框架。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Xizi Chen et al. Structural insights into preinitiation complex assembly on core promoters. Science, 2021, doi:10.1126/science.aba8490.

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