白血病(CML)新药！美国FDA批准诺华STAMP抑制剂Scemblix(asciminib)：疗效击败辉瑞Bosulif(博舒替尼)!
来源：本站原创 2021-10-30 12:26
asciminib是一款差异化产品，与市面TKI药物作用位点不同，通过抑制ABL肉豆蔻酰口袋发挥作用。
慢性髓性白血病（CML，图片来源：openeducationalberta.ca）
2021年10月30日讯 /生物谷BIOON/ --近日，美国食品和药物管理局（FDA）批准诺华（Novartis）靶向抗癌药Scemblix（asciminib，ABL001），该药是一种激酶抑制剂，用于治疗先前已接受过至少2种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗、费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期（Ph+CML-CP）成人患者。
该适应症根据主要分子学反应率（MMR）在加速审批程序下获得批准。针对该适应症的继续批准，将取决于确证性临床试验中对临床益处的验证和描述。来自3期ASCEMBL研究的数据显示：与辉瑞靶向抗癌药Bosulif(博舒替尼，每日1次500mg)相比，Scemblix（每日2次40mg）治疗24周使MMR几乎提高一倍（25.5% vs 13.2%；双臂p=0.029）。此外，与Bosulif治疗组相比，Scemblix治疗组因不良事件导致的停药率减少了3倍以上（7% vs 25%）。
在过去的几十年里，尽管CML治疗方面已取得了显著进展，但许多接受2种或2种以上TKI治疗的患者都会经历不耐受。例如，在对2种TKI治疗失败的患者进行的研究分析发现，高达55%的患者对治疗不耐受。此外，在后期治疗的患者中耐药率仍然很高；在二线治疗中，至少60%的患者无法实现MMR，多达56%的患者在随访2年内没有达到完全细胞遗传学反应（CCyR）。由于几乎没有剩余的治疗选择，而且目前没有按照治疗指南建立的三线治疗标准，对2种或多种TKI有抵抗或不耐受的患者疾病进展风险很高。
asciminib化学结构式（图片来源：medchemexpress.cn）
Scemblix的活性药物成分asciminib是一款STAMP抑制剂，特异性靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋（STAMP），可将BCR-ABL1锁定为非活性构象。目前已上市的竞争药物，是通过与BCR-ABL1蛋白的ATP结合位点结合。而asciminib通过作用于该激酶的另一部分，即ABL肉豆蔻酰口袋发挥作用。
作为一种STAMP抑制剂，asciminib能够克服BCR-ABL1的ATP结合位点上的突变，这可能有助于解决CML后期治疗中的TKI耐药性并可能解决脱靶活性，从而改善患者的预后。此外，美国FDA已授予asciminib快速通道资格（FTD）。2021年2月，FDA授予asciminib 2个突破性药物资格（BTD）：（1）用于治疗先前已接受过至少2种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗、费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期（Ph+CML-CP）成人患者；（2）用于治疗携带T315I突变的Ph+CML-CP成人患者。
目前，诺华正在开展多项临床试验，评估asciminib用于已接受多种疗法的CML患者，以及联合其他TKI用于治疗新诊断的CML患者。在本周第三季度财报电话会议上，诺华披露，已启动了一项asciminib一线治疗研究。
3期ASCEMBL研究结果（图片来源：Scemblix处方信息）
近年来，CML的治疗已取得了进展，临床医生在治疗Ph+CML患者时可以在少数TKI中进行选择，其中包括诺华的Gleevec（格列卫，imatinib，伊马替尼）和Tasigna（nilotinib，尼洛替尼 ）。大多数接受药物治疗的患者在10年后仍然存活，但仍有疾病进展的风险。
虽然对初始治疗产生耐药性的患者可以转而使用另一种TKI（即：序贯TKI治疗），但许多已批准的治疗药物针对的是ABL1激酶上相同的ATP结合位点。这些疗法之间的相似性意味着该激酶一个区域的突变会使许多药物失效。也就是说，序贯TKI治疗可能与增加的耐药性和不耐受性相关。
3期ASCEMBL研究在对至少2种TKI耐药或不耐受的Ph+CML-CP患者中开展。研究中，233例患者被随机分配，接受asciminib（每日2次40mg，n=157）或Bosulif（每日1次500mg，n=76）治疗。结果显示，研究达到了主要终点：在治疗第24周，与Bosulif组相比，asciminib组主要分子学反应率（MMR）几乎提高一倍（25.5% vs 13.2%；双臂p=0.029）。此外，在治疗第24周，asciminib组与Bosulif组相比完全细胞遗传学反应率更高（CCyR：40.8% vs 24.2%），并且深度分子反应率更高（DMR）：asciminib组有10.8%、8.9%的患者实现MR4和MR4.5，而Bosulif组分别为5.3%和1.3%。治疗第48周时，asciminib组MMR为29%、Bosulif组为13%。中位随访20个月（范围：1天至36个月），在任何时间点实现MMR的患者中的中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。
asciminib治疗携带T315I突变的Ph+CML-CP成人患者的疗效在一项多中心开放标签研究CABL001X2101(NCT02081373)中进行了评估。疗效基于45例接受Scemblix（200mg，每天2次）治疗的患者。结果显示，治疗第24周，MMR为42%（19/45）。到第96周时，MMR达到49%（22/45）。中位治疗持续时间为108周（范围：2-215周）。（生物谷Bioon.com）
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