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新型免疫疗法!再生元LAG-3抑制剂fianlimab联合PD-1抑制剂Libtayo治疗黑色素瘤:总缓解率(ORR)达64%!

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来源:本站原创 2021-05-24 00:23

在先前没有接受过PD-(L)1抑制剂的患者中,该组合疗法展现强劲疗效。

2021年05月23日讯 /生物谷BIOON/ --再生元(Regeneron)近日首次公布了LAG-3抑制剂fianlimab联合PD-1抑制剂Libtayo(cemiplimab)治疗晚期黑色素瘤的临床数据。结果显示,在先前没有接受过抗PD-(L)1疗法(初治)的晚期黑色素瘤患者中,fianlimab+cemiplimab双重免疫疗法展现出了强劲疗效:客观缓解率(ORR)达到了64%。

fianlimab和cemiplimab是2种高亲和力、全人、铰链稳定的IgG4单克隆抗体。在1期剂量递增研究中,fianlimab联合cemiplimab在晚期恶性肿瘤患者中显示出可接受的安全性和一些临床活性。

此次公布的数据,来自一项开放标签、剂量递增、队列扩展、首个人体1期研究(NCT03005782)。该研究正在评估fianlimab作为单药疗法、fianlimab+cemiplimab联合疗法治疗晚期黑色素瘤的安全性、耐受性、疗效和药代动力学。研究中,先前没有接受过抗PD-(L)1疗法(naive,初治)患者,以及在3个月筛查期内接受过抗PD-(L)1疗法(experienced,经治)患者,接受每3周一次静脉输注fianlimab 1600mg与cemiplimab 350mg治疗。肿瘤评估在前24周每6周进行一次,之后每9周进行一次。

黑色素瘤(图片来源:melanoma.org.au)

截至2021年1月4日数据截止日期,共有48例接受了fianlimab+cemiplimab治疗,其中33例为抗PD-(L)1疗法初治患者,15例为抗PD-(L)1疗法经治患者。

研究者评估的结果显示,fianlimab+cemiplimab双重免疫疗法在先前没有接受过抗PD-(L)1疗法(初治)的患者群体中观察到最大疗效:33例患者中有21例经历缓解,即客观缓解率(ORR)为64%,其中3例经历完全缓解(CR)、18例部分缓解(PR),中位无进展生存期(PFS)和中位缓解持续时间(DOR)均未达到。

在先前接受过抗PD-(L)1疗法(经治)患者群体中,fianlimab+cemiplimab方案的疗效有限,ORR为13.3%,15例患者中有1例经历CR、1例经历PR。

该研究中,fianlimab+cemiplimab联合疗法的安全概况(包括免疫相关不良事件)与抗PD-1单药疗法相似,只有一个例外。肾上腺功能不全的发生率为8.3%(4/48),与抗PD-1+抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)联合治疗的发生率相似,但高于抗PD-1单药治疗的发生率。在接受fianlimab与cemiplimabLibtayo联合治疗的48例患者中,最常见的不良事件(AE)是疲劳(n=15;31%)和皮疹(n=11;23%)。35%(n=17)的患者出现3级或更高级别的不良事件,23%(n=11)的事件被归类为严重不良事件。8%(n=4)的患者因不良事件而中断治疗。

目前,预后临床标志物和肿瘤生物标志物,如LAG-3、PD-L1和主要组织相容性复合物II(MHC-II)的表达正在评估中。患者入组也正在继续进行中。

T细胞上的激活型受体【左】和抑制性受体【右】
(图片来源于文献: DOI:10.3389/fonc.2018.00310)

fianlimab靶向结合一种抑制性受体——淋巴细胞活化基因-3蛋白(LAG-3),具有潜在的免疫检查点抑制和抗肿瘤活性。LAG-3是T细胞的一个抑制性免疫检查点。与PD-1和CTLA-4一样,LAG-3能够负向调控T细胞的增殖、激活和稳态。阻断LAG-3信号通路能够恢复效应T细胞的功能。

进入体内后,fianlimab与肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)表达的LAG-3结合,并阻断LAG-3与表达主要组织相容性复合体II类分子(MHC-II)的肿瘤细胞的结合。这可能激活抗原特异性T淋巴细胞,并增强细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的肿瘤细胞溶解,从而导致肿瘤生长减缓。LAG-3是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员,在多种免疫细胞上表达;其在TIL上的表达与肿瘤介导的免疫抑制以及细胞增殖和T细胞活化的负调控有关。

目前,已有多款靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4的免疫检查点抑制剂上市,这些药物已改变了肿瘤的治疗方法。然而,仍然有许多患者无法从中受益,需要开发新的免疫检查点抑制剂、或利用互补通路开发新型免疫组合疗法来提高抗肿瘤活性。

LAG-3是继PD-1/L1、CTLA-4之后另一个非常有前景的免疫治疗靶点,有多家药企已在该靶点布局,包括百时美施贵宝、诺华、勃林格殷格翰、赛诺菲、再生元、葛兰素史克、罗氏等。除了作为单药疗法之外,LAG-3抑制剂与其他免疫检查点抑制剂(如PD-(L)1抑制剂)联合用药,可能产生协同抗肿瘤活性。(生物谷Bioon.com)

原文出处:Clinical activity of fianlimab (REGN3767), a human anti-LAG-3 monoclonal antibody, combined with cemiplimab (anti-PD-1) in patients (pts) with advanced melanoma.

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