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CD20靶点自体CAR-T细胞疗法!MB-106治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤/白血病(CLL):总缓解率高达92%!

来源:本站原创 2021-05-13 03:18

2021年05月13日讯 /生物谷BIOON/ --Mustang Bio是一家临床阶段的生物制药公司,专注于将当今细胞和基因治疗方面的的医学突破转化为对血液癌症、实体瘤、罕见基因疾病的潜在治愈。近日,该公司宣布,评估CD20靶向自体CAR-T细胞疗法MB-106治疗高危B细胞霍奇金淋巴瘤(B-NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)一项正在进行中的1/2期临床试验(NCT03277729)的中期数据已被选入2021年欧洲血液学会(EHA2021)在线会议的电子海报展示。

目前,CD19靶向性CAR-T细胞疗法已成为治疗复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的标准疗法,临床试验表明对其他B-NHL也有很高的疗效。然而,对于已批准的适应症的长期缓解率约为40%,包括细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)在内的毒性仍然是一个挑战。

CD20是一种存在于B细胞表面的经过商业验证的靶点,是治疗B-NHL/CLL的有效靶点,未修饰的、放射性标记的、双特异性的抗体已显示出很高的临床疗效。CD20靶向性CAR-T是一种很有前途的过继免疫疗法,有望有效治疗复发或难治性B-NHL和CLL。

MB-106是一种全人、第三代、CD20靶向CAR-T细胞疗法,含有4-1BB和CD28共刺激结构域、改良的IgG1间隔区消除了FcR结合,目前正由Mustang Bio与美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心(Fred Hutch)合作开发。

CAR-T细胞攻击癌细胞(图片来源:childrenshospital.org)及MB-106慢病毒载体结构

NCT03277729是一项开放标签、剂量递增、1/2期试验,正在评估MB-106治疗复发性CD20阳性B细胞恶性肿瘤的最大耐受剂量,包括但不限于DLBCL、滤泡性淋巴瘤(FL)、MCL、CLL。次要终点包括安全性和毒性,初步的抗肿瘤活性由总缓解率(ORR)和完全缓解率(CR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)来衡量。Fred Hutch打算招募大约30例患者。

在发布于EHA2021网站上的摘要中,Fred Hutch报道了12名接受重大细胞制造工艺改良的MB-106治疗的患者。在新的制造工艺下治疗的12名患者(9例FL、2例MCL、1例CLL)的剂量水平(“DL”)范围为3.3x10E5至1x10E7 CAR-T细胞/kg,在所有DLs中观察到临床反应,没有剂量限制性毒性。细胞因子释放综合征3例(25%):1级2例,2级1例。只有1例患者需要使用托珠单抗(tocilizumab)和地塞米松(dexamethasone),未观察到任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。

12例患者中,总缓解率(ORR)为92%(11/12)、完全缓解率(CR)为58%(7/12)。FL 9例,ORR为89%(8/9)、CR为67%(6/9)。CLL患者在第28天实现PET阴性CR以及在外周血和骨髓采用流式细胞术(10-4)无法检测到残留疾病(uMRD4)。在接受最高2个剂量水平的患者中,DL3(3.3x10E6 CAR-T细胞/kg;n=4)和DL4(1x10E7 CAR-T细胞/kg;n=1),CR率为100%(5/5)。在中位4个月的随访中,所有7名获得CR的患者仍处于缓解期。CAR-T细胞的扩增很强劲,血液中CAR+T细胞的峰值水平为122个CAR+T细胞/μl(范围0.27-2024),相当于所有CD3+细胞的19%(范围0.15-65%)。最新数据将在EHA2021上公布。

Mustang Bio总裁兼首席执行官Manuel Litchman医学博士表示:“我们很高兴将在EHA2021上提供正在进行的MB-106 1/2期试验的中期数据。迄今为止的数据表明,与以CD19为靶点的市售CAR-T细胞疗法相比,MB-106在所有剂量水平上都具有非常有利的安全性。我们期待着CD20靶向性CAR-T细胞治疗方案对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)和CLL患者的持续进展。”

B淋巴细胞发育过程中CD19和CD20表达及相关肿瘤情况(图片来源:Clin Cancer Res)

非霍奇金淋巴瘤(NHL)有多种类型,包括滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞性淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤等,这些类型合计约占NHL病例的45%。大多数类型的NHL采用现有疗法是无法治愈的,除了异基因造血干细胞移植(allo-SCT)外。在美国,每年新诊断的B细胞NHL病例超过70000例,每年有19000多例患者死于这类疾病。

CD19是CAR-T治疗的最热门靶点,目前已有多款以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法获批上市,包括诺华Kymriah和吉利德Yescarta,但这些疗法的应答率并不是100%。有时患者癌细胞上会失去CD19,使得CD19 CAR-T细胞疗法不再能够靶向和摧毁癌症,这通常会导致复发。

CD20是除CD19之外的B细胞恶性肿瘤的另一个热门靶点,该靶点已经过商业化产品验证,目前已有多款基于此靶点成功开发的抗体药物上市,包括rituximab、ofatumumab、obinutuzumab等。CD20是一种存在于B淋巴细胞表面的分子,在B细胞向浆细胞分化过程中起着重要作用。

B细胞恶性肿瘤的有效靶点

在临床前研究中,以CD20为靶点的CAR-T疗法与CD19 CAR-T疗法同样有效。CD20 CAR-T可为那些癌细胞不表达CD19并因此无法从CD19 CAR-T疗法中获益的淋巴瘤患者提供一种替代疗法。另一种选择是使用CD20 CAR-T疗法作为CD19 CAR-T或其他药物的联合疗法,这些药物可作用于多种癌症标志物,从而全面摧毁肿瘤

MB-106是一种靶向CD20的自体、嵌合抗原受体T细胞(CAR T)疗法。由Mustang Bio公司的研究合作伙伴Fred Hutch开发。Mustang Bio公司于2017年获得独家授权。MB-106已被优化作为一种第三代CAR(来源于一种全人抗体),目前正处于I/II期开放标签、剂量递增试验,治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。

除了MB-106之外,Mustang Bio公司还开发了多种用于血液恶性肿瘤(以CD123、CS1为靶点)和实体瘤(以IL13Rα2、C134 OV、HER2、PSCA为靶点)的CAR-T疗法,以及体外基因疗法(以IL2RG为靶点)。(生物谷Bioon.com)

原文出处:Mustang Bio Announces MB-106 CD20-Targeted CAR T Data Selected for Presentation at European Hematology Association 2021 Virtual Congress
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