iScience：科学家有望设计出抑制肿瘤生长的新型抗体疗法

2021年5月11日 讯 /生物谷BIOON/ --CD146是一种粘附分子，其在血管生成、癌症转移和机体免疫反应过程中扮演着非常关键的角色；CD146经常会以一种单体或二聚体的形式存在于细胞表面；AA98则是一种能与CD146分子结合的单克隆抗体，其能“废除”CD146介导的信号通路的激活作用并能展示出对肿瘤生长的抑制效应，然而，目前研究人员并不清楚AA98是如何抑制CD146的功能的。

图片来源：https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(21)00385-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2589004221003850%3Fshowall%3Dtrue

近日，一篇发表在国际杂志iScience上题为“Structure basis for AA98 inhibition on the activation of endothelial cells mediated by CD146”的研究报告中，来自北京大学和合肥物理科学研究院等机构的科学家们通过研究报道了mAb AA98抑制CD146介导的内皮细胞（EC，endothelial cells）的结构基础，并设计出了一种高亲和力的单克隆抗体用于癌症的治疗。

如今越来越多的研究发现在多种癌症、自身免疫性疾病和炎症相关疾病中CD146的表达会上调且会表现出病理学功能，此外在肿瘤血管生成过程中，CD146在肿瘤新生血管内皮细胞中也会发生高度表达。这篇研究报告中，研究人员重点分析了CD146的功能及其背后的分子机制，旨在开发出能靶向作用CD146的抗体药物。此前研究结果表明，CD146能通过多种配体所诱导的二聚化作用来诱发信号级联反应；作为一种能结合CD146的单克隆抗体（mAb），AA98能够表现出对肿瘤生长的抑制效应，然而，CD146激活和AA98抑制的结构基础仍有待于解决。

CD146 D4-D5与AA98 Fab所形成的复合体的总体结构。

图片来源：Xuehui Chen，et al. iScience (2021). DOI: 10.1016/j.isci.2021.102417

这篇研究报告中，研究人员在2.8埃分辨率下描述了CD146/AA98 Fab复合体的晶体结构，结构分析结果表明，AA98能在单体构象中稳定CD146，从而抑制内皮细胞的激活，随后研究人员就能根据复合体的结构合理地设计出一种高亲和力的AA98突变体（HA98）。通过对HA98动物模型进一步实验后，研究者揭示了其对肿瘤生长的抑制性效应优于AA98，这就表明，这种抗体在癌症疗法中的应用前景比较广泛。

这项研究大约于9年前开始，揭示CD146/AA98复合体的晶体结构只是该研究计划的第一步，而如何将所获得的结构信息用于合理设计对研究人员而言更具有吸引力；未来研究人员将会通过联合研究进一步开发有望开发潜在癌症疗法的新型抗体分子。

综上，本文中研究人员描述了CD146/AA98 Fab复合体的晶体结构，当AA98 Fab结合到CD146结构域4和5位点的交界区域时就能稳定单体CD146分子；因此研究人员就能设计出一种高亲和力的AA98突变体，即HA98分子，使用HA98能够更好地与CD146结合并对细胞迁移产生一定的抑制作用；而利用HA98对异种移植的黑色素瘤小鼠进一步研究结果表明，其对肿瘤生长的抑制效应优于AA98，这就揭示了这种抗体在癌症治疗中或许具有一定的应用价值。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Xuehui Chen，Huiwen Yan，Dan Liu, et al. Structure basis for AA98 inhibition on the activation of endothelial cells mediated by CD146, iScience (2021). DOI: 10.1016/j.isci.2021.102417