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Mol Ther: 靶向中枢神经细胞腺相关病毒载体疗法有助于治疗甲基丙二酸血症

来源:本站原创 2021-04-12 02:15

2021年4月12日讯/生物谷BIOON/---甲基丙二酸血症(MMA)是一种严重的代谢紊乱,最常见的病因是甲基丙二酰辅酶A突变酶(MMUT)基因的突变。 MMA患者往往会经历多系统的疾病表现,即使在肝移植后也仍然存在神经系统疾病进展的风险。因此,将MMUT输送至中枢神经系统(CNS)可能会为患者提供神经保护,甚至可能为治疗带来好处。

为了专门针对MMA患者大脑的治疗,来自美国NIH的Charles P. Venditti团队开发了一种神经营养性的PHP.eB载体,该载体使用CaMKII神经特异性启动子来限制MMUT转基因在神经中的表达,并载有上述基因的腺相关病毒(AAV)载体递送给患有MMA的小鼠模型。相关结果发表在最近的《Molecular Therapy》杂志上。

(图片来源:www.nature.com)

首先,作者调查了野生型小鼠各个组织中的天然Mmut表达情况。对此,作者奶收集了未经治疗的野生型杂合子Mmut +/-小鼠的各个部位组织,包括大脑,肝脏,肾脏,心脏和骨骼肌。 RNA原位杂交显示:在所有研究的大脑区域(包括纹状体,脉络丛,海马,中脑,脑桥,丘脑和大脑皮层)均表达天然Mmut蛋白。其染色点位于细胞内的,且呈弥散状。对非CNS组织的分析显示,天然Mmut在肾脏和肝脏中的表达最高,骨骼肌和心肌中呈较低的水平。

(图1,MMUT在小鼠各组织中的表达水平)

然后,作者使用AAV报告基因载体试图向小鼠中枢神经系统中传递目的基因。Mmut –/–小鼠, TgINS-MCK-Mmut小鼠和Mmut +/-小鼠在出生当天接受眶后窦AAV-GFP报告载体注射治疗,并在第21天收集组织进行检测。通过eGFP的表达检测AAV的传递情况。通过对整个大脑区域进行成像发现,AAV在脉络丛中的传递效率最高。通过将GFP和神经元标记NeuN共同染色,发现 PHP.eB和AAV9载体能够在纹状体中指导GFP的表达。此外,基因型对GFP + / NeuN +细胞的分布没有显著影响。



(图2,靶向治疗可提高MMUT在大脑中的表达水平)

此外,研究结果表明 PHP.eB-AAV载体可传递至包括纹状体在内的多个大脑区域,并能使MMUT在基底神经节中高水平表达。在中枢神经系统特异性校正MMUT表达后,与疾病相关的代谢产物甲基丙二酸和2-甲基柠檬酸在被治疗的MMA小鼠血清中显著降低。上述结果表明,使用嗜神经性衣壳将MMUT表达靶向CNS,可降低甲基丙二酸血症中循环代谢产物的负荷,并进一步突出了在肝组织外进行靶向治疗对有机酸代谢紊乱的益处。(生物谷 Bioon.com)

原始出处:Francis J. May, PamelaSara E. Head, Leah E. Venturoni et al., Central nervous system-targeted adeno-associated virus (AAV) gene therapy in methylmalonic acidemia. Molecular Therapy (2021). DOI:https://doi.org/10.1016/j.omtm.2021.04.005
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