狼疮性肾炎(LN)口服药！新型钙调神经磷酸酶抑制剂Lupkynis：无论活检分型，均改善肾脏缓解!
来源：本站原创 2021-04-10 06:34
葛兰素史克Benlysta(倍力腾)是第一个治疗LN的药物，Lupkynis是第一个LN口服药物。
2021年04月09日讯 /生物谷BIOON/ --Aurinia Pharma是一家致力于开发肾脏病和自身免疫性疾病创新疗法的生物制药公司。近日，该公司在美国国家肾脏基金会（NKF）2021春季临床会议上公布了口服药物Lupkynis（voclosporin）治疗狼疮性肾炎（LN）2项关键临床试验AURA-LV和AURORA 1汇总分析的额外疗效数据。结果显示，无论诊断时疾病进展如何，Lupkynis都有潜力改善肾脏缓解。与单独使用霉酚酸酯（MMF）和低剂量口服皮质类固醇治疗相比，Lupkynis联合MMF和低剂量口服皮质类固醇治疗，在活检分型亚组中产生了治疗益处。
狼疮性肾炎（LN）是自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE）最严重、最常见的并发症之一，会引起不可逆的肾脏损害，并显著增加肾衰竭、心脏事件和死亡的风险。MMF和低剂量口服皮质类固醇被认为是治疗LN的标准护理方案（SoC）。2021年1月，Lupkynis获得美国FDA批准，成为第一个治疗LN的口服疗法，该药适应症为：联合背景免疫抑制治疗方案，用于治疗活动性LN成人患者。
会议报告者、哥伦比亚大学欧文医学中心狼疮中心创始人和主任兼风湿病临床试验主任Anca D.Askanase医学博士表示：“LN患者有时会延迟确诊，对治疗的反应往往不完全，这增加了肾脏损害和其他疾病并发症的可能性。这些数据支持Lupkynis作为控制LN重要工具的潜力，无论疾病分类如何。”
肾脏（图片来源：lupus.org）
来自AURA-LV研究和AURORA 1研究的532例患者的数据整合到LN活检分类的完全肾脏缓解（CRR）事后分析中。AURA-LV研究和AURORA 1研究在设计和患者群体方面相似。2项研究的数据均来自于使用推荐剂量23.7 mg Lupkynis每日2次治疗的患者（AURA-LV n=89，AURORA 1 n=179）或与之匹配的安慰剂（AURA-LV n=88，AURORA 1 n=178），用于汇总分析。狼疮性肾炎（LN）根据其病理改变可分为六型：从I型至VI型，预后依次由好到差。
汇总分析显示，Lupkynis组与安慰剂组在CRR方面的优势比（OR）分别为：纯III型患者为4.26（p=0.0054）、纯IV型患者为2.59（p=0.0005）、纯V型患者为1.5（p=0.4090）、混合III/IV和V型患者为2.68（p=0.0166）。达到或大于1表明Lupkynis优于安慰剂。纯V型是最不常见的，2项研究中有75例患者。这2项临床试验的目的并不是通过活检分类来检测2个治疗组之间的显著性差异。
LN是SLE引起的严重肾脏炎症，代表着SLE的严重进展，如果不进行有效控制，可导致肾脏内永久性的、不可逆转的组织损伤，导致终末期肾病（ESRD），危及生命。
2020年12月，葛兰素史克抗体药物Benlysta（倍力腾，通用名：belimumab，注射用贝利尤单抗）获得美国FDA批准，成为第一个治疗LN的药物，该药适用于治疗正接受标准治疗的活动性LN成人患者。Benlysta于2011年获批上市，是近50多年来获批治疗系统性红斑狼疮（SLE）的首个新药。在中国，Benlysta（倍力腾，注射用贝利尤单抗）于2019年7月获得批准。作为全球首个获批应用于治疗SLE的生物制剂，倍力腾在中国被批准与常规治疗联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的SLE成年患者。
Lupkynis是首个治疗LN的口服药物。在关键性临床试验中，接受Lupkynis与标准护理（SoC）联合治疗的患者，实现肾脏缓解的可能性是接受典型SoC治疗患者的2倍以上、尿蛋白肌酐比率（UPCR）下降的速度是接受典型SoC治疗患者的2倍。UPCR是一种用于监测肾脏蛋白质水平的标准测量方法。早期干预和肾脏缓解与更好的长期结果和预防不可逆转的肾脏损害有关。接受Lupkynis治疗的患者在所研究的LN免疫活性类别的所有参数中显示出改善的应答率。
voclosporin结构（图片来源：Aurinia公司）
voclosporin是一种新型、潜在同类最佳（best-in-class）的钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI），拥有多个适应症方面超过2600例患者的临床数据。voclosporin是一种免疫抑制剂，具有协同和双重作用机制。voclosporin通过抑制钙调神经磷酸酶（CN），阻断IL-2的表达和T细胞介导的免疫反应，稳定肾脏足细胞（podocyte）。与传统的CNI相比，voclosporin具有更加可预测的药代动力学和药效学关系（可能不需要治疗药物监测）、效力增加（与环孢素a相比）和代谢谱改善。
在结构上，voclosporin是环孢菌素A（cyclosporine A）的一种类似物，具有一个额外的单链碳延伸，该单碳链上具有一个双键（烯键）。voclosporin与亲环素蛋白A（cyclophilin A）结合形成异二聚体复合物，再结合并抑制钙调磷酸酶发挥免疫抑制作用。voclosporin与环孢菌素A对人亲环素蛋白的结合亲和力相当，但voclosporin的烯键侧链在结合时可诱导钙调磷酸酶的结构变化，这可能导致与环孢菌素A相比具有增强的免疫抑制活性。
除了狼疮性肾炎（LN）之外，Aurinia公司也正在开发voclosporin滴眼液（VOS），用于治疗干眼症（DES）。目前，有3种FDA批准的治疗DES的处方药，其中2种是CNI。VOS有潜力通过减少实现DES症状和体征客观和主观缓解的时间，改进DES的治疗。（生物谷Bioon.com）
原文出处：Aurinia Presents Data Demonstrating LUPKYNIS™ (voclosporin) Efficacy Across Lupus Nephritis Biopsy Classes at National Kidney Foundation 2021 Spring Clinical Meetings
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