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特应性皮炎新药!辉瑞新一代口服JAK1抑制剂abrocitinib 3期临床疗效显著:有望4月获批上市!

来源:本站原创 2021-03-29 03:24


2021年03月28日/生物谷BIOON/--辉瑞(Pfizer)近日宣布,评估每日一次口服JAK1抑制剂abrocitinib治疗中度至重度特应性皮炎(AD)的3期JADE COMPARE研究(NCT03720470)的完整结果已发表于国际医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)。该研究在接受背景外用疗法的中度至重度AD成人患者中开展,评估了2种剂量abrocitinib(100mg和200mg)与安慰剂的疗效和安全性。该研究中还包括了一个阳性药物对照组,该组患者接受了皮下注射Dupixent(dupilumab)治疗。结果显示,2种剂量abrocitinib均达到了共同主要终点。研究结果详见:Abrocitinib versus Placebo or Dupilumab for Atopic Dermatitis

目前,abrocitinib(100mg,200mg)用于治疗年龄≥12岁中度至重度AD患者的新药申请(NDA)正在接受美国FDA的优先审查,预计将在2021年4月获得审查结果。此外,abrocitinib在同一患者群体中的营销授权申请(MAA)也正在接受欧洲药品管理局(EMA)的审查,预计将在2021年下半年获得审查结果。

abrocitinib是一种口服小分子,可选择性地抑制Janus激酶1(JAK1)。抑制JAK1被认为可调节多种参与特应性皮炎(AD)病理生理过程的细胞因子,包括白细胞介素(IL)-4、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)。在美国,FDA于2018年2月授予了abrocitinib治疗中重度AD的突破性药物资格(BTD)。

特应性皮炎(AD)是一种以皮肤炎症和皮肤屏障缺陷为特征的慢性皮肤病,其特征是皮肤红斑、瘙痒、硬化/丘疹形成、渗液/结痂。该病是一种严重的、不可预测的、通常会使人衰弱的皮肤疾病,会对患者及其家属的日常生活产生重大影响。AD是最常见的、慢性、复发性儿童皮肤病之一,影响全世界高达10%的成人和高达20%的儿童。许多中重度患者的病情控制不佳,需要额外的治疗方案来缓解对他们来说最重要的症状。

在多项临床试验中,abrocitinib在缓解AD症状和体征方面具有很强的疗效,包括迅速减轻瘙痒。如果获得批准,abrocitinib将在现实世界的临床实践中产生有意义的改变。

abrocitinib分子结构式(图片来源:medchemexpress.cn)

abrocitinib的监管申请文件是基于来自强有力的3期JADE全球临床开发项目的数据。在该项目中,与安慰剂相比,abrocitinib在皮损清除、疾病范围和严重程度方面表现出了统计学上的优越性,而且瘙痒症状也得到了迅速改善(最早在第2周)。abrocitinib在试验中也表现出一致的安全性,并且总体上耐受性良好。提交资料中包括abrocitinib JADE全球开发项目中的以下研究结果:

——JADE MONO-1和JADE MONO-2:这2项研究,评估了2种剂量(100mg和200mg,每日一次)的abrocitinib单药疗法与安慰剂的疗效和安全性。

——JADE COMPARE:该研究评估了2种剂量(100mg和200mg,每日一次)的abrocitinib与安慰剂在接受背景局部治疗的患者中的疗效和安全性。该研究还包括一个阳性对照组,该组接受皮下注射生物疗法dupilumab治疗,并与安慰剂进行比较。

特应性皮炎(图片来源:icresearch.net)

JADE COMPARE是一项随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、平行组、多中心3期研究,入组患者为接受背景外用疗法治疗的中度至重度AD成人患者,评估了2种剂量abrocitinib(100mg,200mg,每日一次,口服)、阳性对照药物dupilumab(300mg,基线600mg加载剂量,每2周一次,皮下注射)、安慰剂的疗效和安全性,所有患者均接受外用疗法。研究中,838例患者以2:2:2:1的比例随机分组:(1)226例患者被分配至abrocitinib(200mg)组;(2)238例患者被分配至abrocitinib(100mg)组;(3)243例患者被分配至dupilumab组;(4)131例患者被分配至安慰剂组。

研究的共同主要终点是:(1)治疗第12周时的研究者总体评估(IGA)应答,定义为IGA(评分范围:0-4)评分为0(皮损完全清除)或1(皮损几乎完全清除)且与基线检测时相比改善≥2分;(2)治疗第12周时的湿疹面积和严重程度指数-75(EASI-75)应答,定义为EASI(评分范围:0-72)评分与基线检测时相比改善≥75%。关键次要终点包括:治疗第2周时的瘙痒应答,定义为瘙痒数值评定量表(PP-NRS,评分范围:0-10)评分与基线检查时相比改善≥4分,治疗第16周时的IGA应答和EASI应答。abrocitinib的相对瘙痒缓解仅在第2周时与dupilumab进行正式比较。

该研究在第12周达到了共同主要终点:2种剂量abrocitinib在每个主要疗效终点的患者比例均优于安慰剂。在第16周时,2种剂量abrocitinib均优于安慰剂。在第12周和第16周,阳性对照药物dupilumab在主要疗效终点均优于安慰剂。

主要终点具体数据为:(1)200mg abrocitinib组、100mg abrocitinib组、dupilumab组、安慰剂组,分别有48.4%、36.6%、36.5%、14.0%的患者在第12周观察到IGA应答(2种剂量abrocitinib与安慰剂相比,p<0.001),分别有70.3%、58.7%、58.1%、27.1%的患者在第12周观察到EASI-75应答(2种剂量abrocitinib与安慰剂相比,p<0.001)。

关键次要终点方面,在第2周瘙痒应答方面,200mg剂量(而不是100mg剂量)abroctinib优于dupilumab。在第16周的大多数其他关键次要终点比较中,2种剂量abrocitinib与dupilumab均无显著差异。200mg abrocitinib组、100mg abrocitinib组恶心发生率分别为11.1%、4.2%,痤疮发生率分别为6.6%、2.9%。

结论:在这项试验中,治疗第12周和第16周,剂量为每日一次200mg或100mg的abrocitinib,与安慰剂相比,中重度特应性皮炎体征和症状显著减少。在第2周的瘙痒应答方面,200mg剂量(而不是100mg剂量)的abroctinib优于dupilumab。在第16周的大多数其他关键次要终点比较中,2种剂量abrocitinib与dupilumab均无显著差异。(生物谷Bioon.com)

原文出处:Results from Pfizer’s Phase 3 Jade Compare Study of Abrocitinib in Moderate to Severe Atopic Dermatitis Published in New England Journal of Medicine
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