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小分子RNA靶向疗法热潮渐起,全球制药巨头纷涌而至

来源:医药魔方 2021-01-20 21:44






2020年8月,Evrysdi(risdiplam)获FDA批准上市,此后,Evrysdi在脊髓性肌萎缩症(SMA)治疗市场的份额不断增加,第三季度累计销售额达890万美元。 Evrysdi由PTC Therapeutics、SMA基金会和罗氏联合开发,其获批具有里程碑意义。Evrysdi是第一个获批上市的靶向RNA的小分子,这种药物通过直接靶向RNA或RNA-蛋白质复合物起作用,而不是仅仅靶向与疾病有关的蛋白质。 多家公司也已建立了小分子筛选平台,但目前这一领域的开发仍处于早期阶段,其它在研项目鲜有进入临床。但像罗氏、Biogen、BMS等大型制药公司早已纷涌而至,与领头开发药企建立了合作关系。

去年4月,罗氏与Arrakis Therapeutics达成了一项大规模交易,覆盖了罗氏所有的研发领域。1月7日,罗氏又与Ribomtrix达成了一项超10亿美元的战略合作,就多个靶点共同发现并开发靶向RNA的小分子疗法。 小分子药物一直是创新药领域的主要驱动力。在2020年FDA批准的53个新药中,小分子药品有39个,其中的13个还获得了突破性疗法资格认证。 大部分传统小分子药物都靶向蛋白质类的靶点,但整个蛋白质组只有一小部分蛋白可成药,直接靶向RNA转录物的药物更少。但使用小分子来调控RNA有很大的优势,能大幅拓宽成药靶点范围。“可转录的RNA比翻译的蛋白质更多,包括非编码RNA都可能是新靶点。"Arrakis创始人兼CSO Jennifer Petter解释道。非编码RNA在人类基因组中占比高达70%,这为开发新型疗法带来了巨大的机遇。

自现代医学诞生以来,RNA就已作为小分子药物的靶点发挥了重要的作用。链霉素是一种氨基糖苷类抗生素,可以靶向抑制细菌核糖体的蛋白合成功能。在这一突破性发现后不久,就成为了治疗结核杆菌感染的一线药物。在此之前,结核病是一种绝症,患者在感染后只能等待死亡。虽然这类抗生素可作为广谱抗生素治疗患者,但自身的杂合性限制了其更广泛的使用。 现有的靶向RNA的疗法有小干扰RNA(siRNA)和反义寡核苷酸(ASO),虽然这两类药物特异性较高,但在屈指可数的靶器官范围外,仍有着不小的递送难题。例如,获批用于治疗SMA的反义寡核苷酸药物Spinraza(nusinersen)必须通过直接注射到脊柱中给药。 传统的小分子则没有这种障碍,而且很容易在体内分布,但小分子如何结合并调控RNA功能仍然需要深入了解。

蛋白质由20种不同的氨基酸构成,而RNA仅由4种核苷酸构成,因此它们往往比蛋白质看起来更具相似性。这也使得找到能结合单一种类的RNA而没有广泛副作用的药物变得更加困难。最重要的是,RNA的动态结构不断摇摆,了解其结构具有一定的难度。 大约85%的RNA折叠成二级和三级结构,拥有复杂结构的RNA发挥着基因表达调控、催化等许多重要的生物学功能,这些结构也是可成药表面或口袋的基础。多项研究表明RNA的错误折叠与疾病的发生有着很大的联系。

靶向RNA并不只是简单的分子识别,首先,靶向RNA的药物必须能够访问存在于RNA靶点中的结构成分,同时不与非靶向转录物结合。此外,化合物必须在功能位点与RNA相互作用。 基于结构的靶向技术虽然大有可为,但也有局限性。例如,并不是所有的结构成分都是功能性的,因此,即使确定了一种可结合的小分子,也可能不会有任何生物效应。

Expansion Therapeutics开发了一种核糖核酸酶靶向嵌合体(ribonuclease targeting chimeras,RIBOTAC)来克服这些限制,类似于PROTAC,可以招募核酸酶对结构化RNA位点进行定向降解。

具体来说,RIBOTAC局部招募内源性核糖核酸酶RNase L到特定的转录物上,组装形成二聚体,活化的RNase L选择性降解RNA靶点。类似于CRISPR的小分子形式,不需要转染外来向导RNA转录物或蛋白质。RIBOTAC通过将所有"玩家"聚集在一个三元复合体(靶RNA:RIBOTAC:RNase L)中,利用细胞内源性的核酸处理机制,局部消除功能异常的RNA,而不是简单地进行结合和抑制。这一技术也具有多种优势,如RNA降解可能更有效、核糖核酸酶招募更具选择性、不需要结合功能位点等。

在小分子设计筛选方面,其它公司也开发了技术来克服困难,例如,Arrakis开发的PEARL-seq技术,能够快速识别小分子在RNA靶点内的结合位置,并能提供跨多个不同RNA的配体选择信息。这些数据与小分子SAR数据和RNA探针数据相辅相成,能够构建RNA-配体结构的计算模型,从而合理设计出新型RNA靶向小分子。

在靶向RNA小分子的开发领域,还有着诸多已知和未知的挑战。这一领域前景诱人,却也充斥着许多的不确定,新药开发依然任重而道远。

但随着对RNA动态结构理解的深入、与慢性疾病相关的RNA数量的不断扩大以及越来越多的研发机构和生物技术公司加入其中,未来更多的“Evrysdi“值得期待。(生物谷Bioon.com)
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