PNAS解读！糖尿病药物二甲双胍或有望治疗常见的肌萎缩性脊髓侧索硬化症！

2020年7月29日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，研究人员发现，一种FDA批准的糖尿病药物或在治疗遗传性肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）展现出了早期的希望，ALS是一种引发患者机体瘫痪的毁灭性神经性疾病；ALS是一种影响大脑和脊髓中神经元细胞功能的进行性疾病，运动神经元能将信号从大脑中信号传输到肌肉中并让机体发生移动，ALS会诱发这些运动神经元死亡，从而导致患者失去说话、吃饭、移动和呼吸的能力，目前美国有超过3万多例ALS患者，患者确诊后的预期寿命一般为2-5年，而且目前针对ALS并没有有效的治愈手段。

笔者是一名从事家族遗传性神经系统疾病的科学家，他一直在努力寻找阻断ALS的疗法，如今他们的研究团队取得的研究发现或为研究C9orf72基因突变所诱发的遗传性ALS奠定了一定的基础，C9orf72基因位于9号染色体上，除了ALS外，C9orf72基因的突变还会引发额颞痴呆症，其会导致患者冷漠、情绪失控及认知能力下降，一些C9orf72突变的患者还会发展为ALS，其他患者则会发展为额颞痴呆症，还有一类患者会同时患上这两种疾病，这些疾病被合称为C9-ALS/FTD。

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研究者重点对C9-ALS进行研究，C9-ALS是一种因C9orf72基因突变所引发的最常见的遗传性ALS，当组成部分基因遗传代码（GGGGCC）的6个DNA字母被额外重复数百次时就会发生突变，这就好比一个单词在同一个句子中重复了数百次，而诱发C9-ALS的基因突变或许是一个更大的疾病家族的一部分，而这些疾病是由较短的DNA重复片段的类似扩展所引起的。

研究者发现了一种名为RAN的蛋白质（重复相关的非AUG蛋白，repeat associated non-AUG proteins），其会在神经元和其它大脑细胞中积累损伤这些细胞并引发疾病，此前研究人员在10种不同的重复扩展性疾病中发现了RAN蛋白，包括亨廷顿氏症等；在C9-ALS小鼠中，研究者发现，使用抗体来破坏机体中的RAN蛋白或能帮助延长小鼠的寿命、提高运动神经元的存活及改善疾病的其它方面。

近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，研究人员发现了一种特殊的细胞开关，当其开启时会拦截细胞并促进细胞制造RAN蛋白，而扩张突变中的RNA拷贝会开启这种开关，其被称之为蛋白激酶R通路。关闭蛋白激酶R通路开关会阻断针对多种类型致病性重复扩张的RAN蛋白的产生，从而就会使得蛋白激酶R通路成为RAN蛋白疾病的致命性弱点。

研究者表示，FDA批准的糖尿病药物二甲双胍能够改善脆性X染色体综合征小鼠的疾病症状，尽管这种疾病会以一种完全不同的方式来干扰蛋白质的产生，因为二甲双胍会促进脆性X染色体综合征患者机体蛋白质的产生正常化，这或许与针对RAN蛋白质疾病的方式是相同的。随后研究者想通过研究检测是否二甲双胍能降低RAN蛋白质的水平，研究结果表明其是可以的，随后研究者发现，二甲双胍能抑制蛋白激酶R的水平，从而降低C9-ALS/FTD小鼠机体中RAN蛋白的水平并改善疾病症状，这种方法或许对特殊遗传形式的ALS和额颞叶痴呆症有效，因为C9orf72基因突变会知道RAN蛋白，其它研究人员进行的研究则表明，二甲双胍疗法或许并不能有效治疗并不产生RAN蛋白质且患有不同形式ALS的小鼠。

通常情况下，将有前途的研究从实验室推向临床需要十年或更长时间，1957年二甲双胍在法国问世，1995年在美国得到批准，如今二甲双胍作为一种安全且有效的2型糖尿病药物被广泛使用，且副作用较小，因此研究人员就能跳过非常艰辛的药物研发过程，从而立即检测二甲双胍的疗法在小鼠治疗中的好处是否也能在C9-ALS患者机体中被找到。

如今研究人员开始了一项2期开放标签试验来检测二甲双胍对C9-ALS患者的治疗效果，在试验中，每个人都会接受该药物，同时研究者还会测试其治疗安全性，以及其是否能降低患者脑脊液中RAN蛋白的水平；如果研究结果能展现出一定希望，下一步研究人员将会在大规模的安慰剂对照试验中来测试药物二甲双胍的潜在益处，研究人员非常高兴二甲双胍能作为一种潜在疗法来治疗C9-ALS/FTD和其它重复扩张性障碍，因为通过降低RAN蛋白的水平，二甲双胍或许就能够解决许多疾病中最常见的一些基本问题。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Diabetes drug metformin shows promise in mouse study for a common type of ALS

【2】Tao Zu， Shu Guo，Olgert Bardhi， et al. Metformin inhibits RAN translation through PKR pathway and mitigates disease in C9orf72 ALS/FTD mice，Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Jul 20；202005748.doi： 10.1073/pnas.2005748117

【3】Tao Zu， Brian Gibbens， Noelle S. Doty， et al. Non-ATG–initiated translation directed by microsatellite expansions， PNAS January 4， 2011 108 (1) 260-265； doi：10.1073/pnas.1013343108

【4】Mariely DeJesus-Hernandez，Ian R. Mackenzie，Bradley F. Boeve， et al. Expanded GGGGCC Hexanucleotide Repeat in Noncoding Region of C9ORF72 Causes Chromosome 9p-Linked FTD and ALS，Neuron (2011) doi：10.1016/j.neuron.2011.09.011

【5】Alan E. Renton，Elisa Majounie，Adrian Waite，et al. A Hexanucleotide Repeat Expansion in C9ORF72 Is the Cause of Chromosome 9p21-Linked ALS-FTD， Neuron (2011) doi：10.1016/j.neuron.2011.09.010

【6】Robert H. Brown， D.Phil.， M.D.， and Ammar Al-Chalabi， Ph.D.， F.R.C.P.， Dip.Stat. Amyotrophic Lateral Sclerosis，N Engl J Med 2017； 377：162-172 doi：10.1056/NEJMra1603471