新型抗炎药！吉利德JAK1抑制剂filgotinib治疗中重度活动性溃疡性结肠炎(UC)III期临床获得成功！
来源：本站原创 2020-05-22 13:55
filgotinib是一种口服、高度选择性JAK1抑制剂，治疗类风湿性关节炎(RA)的上市申请正在接受美国、欧盟、日本的监管审查。
2020年05月22日讯 /生物谷BIOON/ --吉利德科学（Gilead Sciences）与合作伙伴Galapagos近日联合公布了IIb/III期SELECTION研究的阳性顶线结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在1348例先前没有接受过生物制剂（biologic-naive，生物制剂初治）或先前接受过生物制剂（biologic-experienced，生物制剂经治）的中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者，正在评估每日一次选择性JAK1抑制剂filgotinib的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂相比，filgotinib 200mg剂量达到了研究的全部主要终点，包括：第10周诱导临床缓解、第58周维持临床缓解的患者比例显著增加。filgotinib 100mg剂量在第10周临床缓解率方面没有达到统计学意义的差异。
SELECTION研究包括2个诱导试验和1个维持试验。队列A诱导试验入组的是生物制剂初治患者，队列B诱导试验入组的是生物制剂经治患者。在2项诱导试验中，患者以2:2:1的比例随机分配接受filgotinib 200mg、100mg、安慰剂。在诱导第10周实现临床缓解或临床反应的患者，以2:1的比例进行再次随机分配，接受其诱导剂量的filgotinib或安慰剂，治疗直至第58周。完成SELECTION研究58周治疗的患者，进入SELECTION长期扩展试验，以评估filgotinib在中重度活动性UC患者中的长期安全性。
在这项试验中，临床缓解定义为：内镜子评分0或1分、直肠出血子评分0分、大便频率从基线下降≥1分、并达到0或1分。在生物制剂初治队列（队列A诱导试验；n=659）中，有52%的患者基线梅奥临床评分（MCS）≥9分。在生物制剂经治队列（队列B诱导试验；n=689）中，有74%的患者基线MCS≥9分，51%的患者曾使用过2种不同的生物制剂（TNFα拮抗剂和整合素受体拮抗剂）。
数据显示：在生物制剂初治患者（队列A）中，与安慰剂组相比，200mg剂量filgotinib组在治疗第10周获得临床缓解的患者比例在统计学上显著增加（26.1% vs 15.3%，p=0.0157）。在生物制剂经治患者（队列B）中，与安慰剂组相比，200mg剂量filgotinib组在治疗第10周获得临床缓解的患者比例在统计学上也显著增加（11.5% vs 4.2%，p=0.0103）。
接受100mg或200mg剂量filgotinib治疗10周后达到临床反应或缓解的患者随后以2:1的比例重新随机分配到其诱导剂量的filgotinib或安慰剂，并治疗直至第58周（维持试验，n=558）。2种剂量的filgotinib均达到维持试验的主要终点：生物制剂初治和经治患者中，治疗第58周，接受200mg剂量filgotinib治疗的患者有37.2%实现临床缓解，安慰剂组为11.2%（p＜0.0001）。接受100mg剂量filgotinib治疗的患者中有23.8%实现临床缓解，安慰剂组为13.5%（p=0.0420）。
安全性方面，在生物制剂初治患者的诱导试验中，各治疗组的严重不良事件发生率相似（200mg组：1.2%；100mg组：4.7%；安慰剂组：2.9%）。在生物制剂经治患者的诱导试验中，各治疗组的严重不良事件发生率也相似（200mg组：7.3%；100mg组：5.3%；安慰剂组：6.3%）。两个诱导队列均无死亡。
在维持试验中，服用200mg剂量filgotinib的患者中有4.5%出现严重不良事件，而相应的安慰剂组患者没有出现严重不良事件。服用100mg剂量filgotinib的患者中有4.5%出现严重不良事件，相应的安慰剂组患者中为7.7%。
在研究的诱导和维持阶段，严重感染、带状疱疹、静脉血栓形成、肺栓塞和胃肠道穿孔的发生率较低，且在各治疗组之间具有可比性。在维持试验中，观察到filgotinib 200mg治疗组有2例死亡。根据尸检报告，一名先前患有哮喘的患者死于哮喘恶化，另一名先前患有动脉粥样硬化的患者死于左心室心力衰竭。2例死亡均被研究者评定为与研究药物无关。
溃疡性结肠炎（UC，图片来源：healthjade.com）
SELECTION研究的详细结果将在未来召开的医学会议上公布。吉利德首席医疗官Merdad Parsey医学博士表示：“我们对filgotinib作为诱导疗法的早期应答和作为维持疗法的持续疗效感到鼓舞。中重度溃疡性结肠炎患者很难有效控制病情。这些顶线数据表明，filgotinib可以在帮助更多患者通过口服治疗获得有意义和持续的治疗反应改善方面发挥作用。”
Galapagos首席医务官Walid Abi-Saab博士表示：“我们很高兴地看到，SELECTION研究结果表明，filgotinib可以帮助溃疡性结肠炎患者，包括那些治疗无效的患者，达到并维持一年以上的病情缓解。我们认为，研究结果表明，该药物的有效性和安全性与先前的研究结果一致，并为其他炎症情况下使用该药物的患者数据提供了有意义的贡献。我们期待着向科学界提出更详细的结果。”
溃疡性结肠炎（UC）是一种影响结肠的慢性特发性炎症性疾病，通常包括缓解期和活动期。UC的常见症状是血性腹泻和直肠紧迫感。目前，UC尚无治愈方法，大多数患者需要终身服药。临床上，UC治疗的目标是诱导缓解（减轻症状或无症状）。如果达到了这一目标，就需要接受维持治疗，以防止疾病复发。据估计，40%的患者每年都会复发，而且没有达到持续的缓解。
filgotinib分子结构式（图片来源：Wikipedia）
filgotinib是一种高度选择性JAK1抑制剂，由Galapagos发现和开发。吉利德于2015年12月底与Galapagos达成了总额高达20亿美元的协议，共同开发filgotinib。此次合作，将有助于增强吉利德在炎症性疾病领域的地位，该领域也将成为继丙肝和HIV领域之后吉利德在未来的新的增长点。
2019年12月，吉利德向美国FDA提交了filgotinib治疗类风湿性关节炎（RA）的新药申请。值得一提的是，吉利德还提交了一张优先审评券，来缩短审查时间。目前，filgotinib治疗RA适应症也正在接受欧盟和日本监管机构的审查。除了RA之外，双方也正在开发该药用于多种其他炎症性疾病，治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎已进入III期研究。
医药市场调研机构EvaluatePharma此前预测，filgotinib将成为吉利德推动未来增长的关键产品之一，2024年全球销售额预计将达到14亿美元。不过，在JAK抑制剂领域，filgotinib也将面临多个竞争产品，除了2款已上市产品辉瑞Xeljanz和礼来Olumiant之外，更强劲的对手将是艾伯维的Rinvoq，该药已获美欧批准，治疗中度至重度RA。EvaluatePharma此前还预测，Rinvoq上市后在2024年的销售额将达到25.7亿美元。（生物谷Bioon.com）
原文出处：Gilead and Galapagos Announce Positive Topline Results of Phase 2b/3 Trial of Filgotinib in Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis
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