Cell综述深度解读！GPCR结构对药物开发的影响！

2020年4月21日 讯 /生物谷BIOON/ --日前，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Impact of GPCR Structures on Drug Discovery”的综述文章中，来自英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室等机构的科学家们论述了GPCR结构（G蛋白偶联受体，G protein-coupled receptor）对药物开发的影响。

图片来源：Miles Congreve, et al. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.03.003

如今研究人员已经确定了70个独特的GPCRs，其中有超过370个结构能在多种构象状态下与不同的配体和受体相结合，在过去10年里，基于结构的药物设计已经广泛用于越来越多的GPCR靶点了，而且如今很多候选药物已经进入了相应的临床试验，考虑到一种药物进入市场需要的时间很长，目前还并没有在一种结构的帮助下开发获得许可药物的记录，但随着科学家们后期不断的努力，这种情况可能会发生改变。

GPCRs是一种能将胞外化学信号转导到胞内的完整膜蛋白，人类基因组中大约有800种GPCRs被编码，其能对包括从光子到小分子蛋白等多种信号分子产生反应，基于氨基酸序列的相似性，GPCRs被分为6类，仅有四类（A、B、C和D）在人类机体中被发现。目前研究人员认为GPCRs是最理想的药物靶点，大约34%的小分子药物能结合GPCRs，非感受性的GPCRs已经进化了几千年，其能有效结合正性结合位点（orthosteric binding site）中的信号分子，而正性结合位点则是典型的受体外表面的“深层裂隙”。

当前的疗法仅能靶向作用人类机体中表达的仅25%的潜在可用作药物的GPCRs，目前有103个GPCR靶点（在可能的403个靶点中），其中至少有一种上市的药物能在临床实践中使用，其中有41种为激动剂，27种为拮抗剂，这两种均能用于35个靶点；然而，由于403个GPCR靶点或许都具有治疗的潜力，因此在激动剂或拮抗剂模式下，潜在的可靶向作用的靶点大约就有800个。实际上，只有不到13%的潜在治疗方式能被“药物化”，这就为进一步发现治疗性药物留下了巨大的潜力，现在研究人员已经进入到了一个能确定掌握GPCRs结构的时代了。

GPCRs被用作药物开发靶点的概念目前已经被研究人员广泛接受，而且新型药物逐渐从这一类靶向药物中不断涌向市场；在过去5年里，已经有41种靶向GPCRs的药物获得了FDA的批准，占到了同期批准的准药物总量的19%，2019年在口服的小分子药物中，32种中有7种是针对GPCRs的，这就强调了GPCR家族作为药物靶点的重要性及其在疾病中的关键作用。每年都有一小部分靶向作用GPCRs的药物进入市场，比如2019年就有Ubrelvy (ubrogepant， CGRP受体拮抗剂)、Reyvow (lasmiditan，一种选择性5-HT1FR拮抗剂)等药物进入市场。

在103种被批准的靶向GPCRs的药物中，有46种GPCRs的结构都是公开的，在几乎所有的GPCRs中，至少有一种结构能够提供与治疗药物相同的激动剂或拮抗剂的结合模式；多种GPCR结构能够显示出相关的药物结合模式，比如麦角胺（5HT1BR）、利培酮（5HT2AR、D2R）等。对于一些拥有结构信息的GPCRs而言，目前并没有获批的药物或药物正在开发之中（琥珀酸受体，FZD4R）。此外，作为GPCR临床研究现状的论述，目前有超过142种化合物正处于临床试验中，其能针对83种不同的GPCRs，其中有19种尚未得到批准。近年来，越来越多针对胺能GPCRs的选择性药物被研究人员相继开发出来，这些GPCRs此前认为能被与多种胺能GPCRs相互作用的非选择性药物靶向作用；利用治疗性肽类或治疗性单克隆抗体或许就能靶向作用小分子化合物无法靶向作用GPCRs。此外，目前还有几个在结构上并未进行探索的GPCRs，研究人员并未在其药物开发上取得成功，其中就包括A类孤儿GPCRs和粘附性的GPCRs。

尽管针对GPCRs的药物开发取得了一定的成功，那么是否有确凿证据表明，GPCR结构对药物化学领域研究中药物的发现有任何影响呢？这或许并不像看起来那么简单，因为我们需要考虑药物通过临床开发所需要的时间，以及在药物设计过程中是否有足够的时间对结构生物学产生影响，这通常会出现在药物发现计划的头2-3年里。从广义上来讲，从一个药物开发项目的启动到药物出现在市场上需要10-15年时间，而这其中大部分时间（7-10年）需要从人类首次使用的剂量进入市场，自从13年前研究人员确定了b2AR与卡拉洛尔13结合的高分辨率结构以来，GPCR结构生物学对药物开发的影响就变得尤为显著了。

图片来源：Miles Congreve, et al. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.03.003

尽管在过去5年中有许多新的GPCR药物进入市场，但这些药物都是在靶向GPCR的结构被公布后才发现的，而SBDD（基于结构的药物设计，structure-based drug design）在药物设计中的作用时间足够长，鉴于上述药物发现的时间尺度，这或许并不奇怪。因此，尽管一些药物在解决GPCR结构和进入临床试验之间存在显著的时间间隔（大于5年），但目前关于SBDD公开的证据很少，大部分分子（包括化学结构）的设计和优化并未公布相关信息，随着时间的推移以及更多公司对其研究的披露，这一观察或许会发生改变；尽管这份清单相对较少，但有明确的证据表明，2007-2016年间研究人员确定了一些结构，而且这些结构目前已经被直接用于药物开发了，这很有可能会随着时间的推移后期而逐步扩大。

在考虑GPCR领域如何进化演变时，由于指导药物设计的结构生物学的突破性进展，其或许就为后期药物的开发提供了一定的信息，未来研究人员对化合物的新型结合模式的理解或许还会为药物开发带来机会，GPCR的信号转导需要TM结构域内显著的构象改变，其会被激动剂所诱发，并经常与来自胞外结构域或环状结构相互偶联作用；如今越来越明显的是，正向变构和负向变构及偏置信号通路的结合位点和机制越来越明显，其数量或许要比大多数其它蛋白质系统中所见的要多。

对GPCRs结构研究的变革也揭示了不同变构和偏置调节子的机制细节，配体-蛋白质相互作用的高分辨率图像或许也能驱动SBDD中新型制剂的出现；目前研究人员仍然面临着一定的挑战，即如何改善确定GPCRs结构的通量，以便其能够更加密切地匹配药物开发的周期/循环，但基于上述论述，每个月研究人员能够确定几个GPCR结构的能力或许就就有望改善相关靶向性药物的开发了。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Miles Congreve, Chris de Graaf, Nigel A. Swain, et al. Impact of GPCR Structures on Drug Discovery, Cell, 2 April 2020, Pages 81-91, doi:10.1016/j.cell.2020.03.003