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艾尔建/Editas体内基因编辑疗法完成首例患者给药

来源:新浪医药新闻 2020-03-08 12:25




3月4日,艾尔建和Editas Medicine联合宣布,基因疗法AGN-151587(EDIT-101)用于遗传性失明疾病Leber氏先天性黑蒙症10型(LCA10)的1/2期临床已完成首例患者给药。这是世界上第一个在人体内给药的CRISPR基因组编辑药物。
这项研究名为BRILLIANCE,是一项开放标签、多中心临床试验,将评估AGN-151587在约18例LCA10患者中的安全性、耐受性和疗效。试验入组包括成人和儿童(3-17岁)患者,分为五个队列、三个剂量水平,进行一系列基线视敏度评估。患者将接受一只眼睛单次视网膜下注射AGN-151587。2018年11月,美国FDA宣布已接受IND申请,允许开展这项临床试验;2019年7月,试验启动患者入组。
Leber氏先天性黑蒙症(LCA)是一组遗传性视网膜变性疾病,由至少18个不同基因的突变引起。它是儿童遗传性失明的最常见原因,10万名儿童中会有3人受到影响。该疾病一般出现在儿童时期,并导致严重的视力丧失和潜在的失明。LCA最常见形式为LCA10,约占所有患者的20%-30%,目前没有可用的治疗选择。
LCA10是由中心体蛋白290(CEP290)基因突变引起,该突变导致眼部感光细胞变性。AGN-151587是一种基于CRISPR技术的在研疗法,其使用了AAV5病毒载体装载了由U6聚合酶III启动子控制的两个指导RNA(gRNA),gRNA-323和gRNA-64,以及通过光受体特异性GRK1启动子表达的金黄色葡萄球菌Cas9。通过视网膜下注射给药,将该基因编辑机制直接传递至感光细胞,旨在消除CEP290突变,恢复正常的蛋白表达、感光功能,最终恢复视力。
AGN-151587(EDIT-101)作用模式
2017年3月,Editas与艾尔建达成战略联盟和合作协议,艾尔建获得独家选择权,可以选择最多五个Editas的眼病基因组编辑项目。2018年8月,艾尔建行使权利,在全球范围内开发和商业化用于治疗LCA10的EDIT-101。同时,Editas 也将在美国共同开发并平均分配该药的收益和损失。
Editas总裁兼首席执行官Cynthia Collins表示,这次给药是一个历史性事件,标志着CRISPR药物朝着成功的前景迈出了重要一步。
这种说法并不夸张。尽管CRISPR基因编辑疗法已在实验室和少数癌症、镰状细胞贫血、β地中海贫血患者中使用,但其均是将患者细胞移出体内,使用CRISPR技术进行编辑,然后再注入患者体内。
全球首个上市的眼科基因疗法Luxturna,也用于治疗遗传性失明,但其工作方式不是编辑DNA,而是通过将缺陷基因的功能性副本直接插入眼睛。Luxturna利用腺相关病毒(AAV)技术将工作拷贝的RPE65基因直接引入患者的视网膜细胞中,产生正常的RPE65酶,从而使具有足够数量的活视网膜细胞患者恢复和改善视力。但这种方法在LCA10患者中是不可能的,因为导致该病的突变基因太大,无法放入用作运送工具的灭活病毒中。
在BRILLIANCE研究中,外科医生通过微小切口给患者注射几滴含有数十亿份携带CRISPR基因编辑指令的无害病毒,用以提供遗传学指导。该过程大约需要一个小时。
但CRISPR也有自己的致命伤。该技术通常称为分子剪刀,可以在突变和断裂DNA周围两侧进行切割,将两条链重新连接,但是对于DNA如何在缺失区域上进行修补以及CRISPR是否会无意间切割DNA的其他部分,仍然存在疑问。科学家在该技术可能存在破坏性脱靶效应上也有分歧。而Editas表示,已采取措施防止此类情况发生。
迄今为止,治疗只应用在一例患者体内,结果仍然未知。而安全性是这项早期试验的主要目标之一,这也是为什么最初只治疗患者一只眼睛的原因之一。如果耐受良好且成功,则患者可能有资格接受另一只眼睛的治疗。
该领域同类竞争也已经展开,Intellia Therapeutics计划于今年启动一项体内CRISPR研究,以治疗罕见疾病转甲状腺素蛋白淀粉样变性。
Editas由CRISPR领域开创者张锋创建。除了EDIT-101,下一个进展项目工程细胞药物EDIT-301,目前正处于IND启用阶段,将用于镰状细胞的体内治疗。(生物谷Bioon.com)
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