神经胶质瘤研究领域的重要成果一览！

本文中，小编整理了多篇研究成果，共同解析科学家们在神经胶质瘤研究领域取得的新进展，与大家一起学习！

图片来源：Wikipedia

【1】Cell Rep：新研究揭示神经胶质瘤的药物靶点

doi：10.1016/j.celrep.2019.09.088

近日，来自瑞典Karolinska研究所的研究人员找到了针对脑肿瘤胶质母细胞瘤的10种肿瘤特异性潜在药物靶标。结果发表在最近的Cell Reports杂志上，研究者表示，位于肿瘤血管内内皮细胞中与疾病相关的变化，长期以来一直被认为是治疗癌症的可能的临床靶标。仅在肿瘤血管内皮细胞中表达的蛋白质可以用作攻击肿瘤的血液供应的靶标或用于治疗药物的靶向递送，而不会影响正常的大脑。”

人体中有200多种不同的细胞类型，每种类型都有自己的作用。了解这些细胞类型之间的差异有助于我们了解器官的工作方式以及疾病中细胞的变化。细胞身份由表达的特定蛋白质决定，并可以通过测量细胞内发现的蛋白质转录本来预测。在这项研究中，研究人员分析了人脑组织和脑肿瘤胶质母细胞瘤样本，这是一种具有很高死亡率的不治之症。

【2】Nature：首次发现神经胶质瘤与健康的神经元形成突触

doi：10.1038/s41586-019-1563-y

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员首次证实严重的脑癌可整合到大脑的神经连接中。他们发现称为高分级神经胶质瘤的脑瘤会与健康的神经元形成突触，劫持来自健康神经元的电信号，从而促进它们自身的生长。实验表明利用现有的抗癫痫药破坏这些电信号可极大地降低人类肿瘤在小鼠体内的生长，这就为一种潜在地治疗神经胶质瘤的新方法提供了首个证据，相关研究结果发表在Nature期刊上。

研究者表示，高分级神经胶质瘤最致命的方面之一是癌细胞扩散性地侵入正常的脑组织，从而让肿瘤和健康的脑组织整合在一起。”她补充说，这一发现有助于解释为什么神经胶质瘤如此难治。“这是一种非常隐蔽的肿瘤类型。它们实际上整合到大脑中。发现肿瘤将自身连接到大脑中是“令人不安的”。不过，她仍然表示，她对这些知识对神经胶质瘤患者意味着什么持乐观态度。她说，已有几种药物可以治疗癫痫等电信号障碍，这些药物可能对神经胶质瘤有用。她说，“这一发现确实充满希望。我们之前忽略了这种疾病的整个方面。如今，我们有了一条全新的探索途径，可以补充现有的治疗方法。”

【3】PNAS：发现可高效杀伤脑胶质瘤干细胞的药物

doi：10.1073/pnas.1816626116

斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家已经发现了一种化合物可以高效选择性杀伤脑胶质瘤干细胞，而正是这群细胞使得脑胶质瘤如此致命。这项研究于近日发表在PNAS杂志上，来自TSRI的科学家发现一种被他们命名为RIPGBM的化合物可以杀伤病人肿瘤来源的脑胶质瘤干细胞，杀伤效果是现在脑胶质瘤标准治疗药物替莫唑胺的40倍。他们还发现RIPGBM具有高度选择性，不会杀伤其他种类的脑细胞，同时可以显著抑制小鼠身上的脑胶质瘤的生长。

“我们的发现为治疗了脑胶质瘤提供了极具潜力的新方法。”TSRI化学副教授、该研究通讯作者Luke Lairson博士说道。美国每年有10000人确诊患上脑胶质瘤，难以治疗，诊断后的中位生存期只有一年。

【4】Cancer Cell：发现脑胶质瘤的致命弱点

doi：10.1016/j.ccell.2019.01.020

来自加州大学圣地亚哥分校（UCSD）癌症研究所的研究人员发现抑制脑胶质瘤中一个特殊蛋白质的活性可以增加脑胶质瘤对放疗的敏感性，从而提高胶质瘤这种最常见、最恶性的脑癌的治疗，相关研究成果于近日发表在Cancer Cell杂志上。

脑胶质瘤非常难治疗，中位生存期仅为15-16个月。放疗和化疗是标准的治疗方法，都旨在损伤和破坏肿瘤细胞的DNA，但是它们的治疗疗效会随着肿瘤产生抵抗性而下降。在这项新研究中，UCSD药学院病理学教授Frank B. Furnari（通讯作者）、博士后研究员Jianhui Ma博士（第一作者）及其同事发现了胶质瘤用于促进治疗抵抗性的新机制：同源性磷酸酶-张力蛋白（ phosphatase and tensin homolog，PTEN）的磷酸化，该蛋白由PTEN基因编码。

【5】Nat Med：研究揭示脑胶质瘤是否对免疫检查点抑制剂产生响应的分子机制

doi：10.1038/s41591-019-0349-y

尽管免疫检查点抑制剂已经成功用于治疗一系列肿瘤，但是它们治疗脑胶质瘤的疗效并不显著，也无法预测其疗效，同时仅仅只有低于10%的病人可以产生长期的反应。为了明白脑胶质瘤病人对免疫检查点抑制剂产生反应的决定因素。来自哥伦比亚大学的研究人员对66名使用PD-1抑制剂（nivolumab或pembrolizumab）进行标准治疗的脑胶质瘤病人进行了纵向追踪记录，其中包括17名长期响应患者。

基因组和转录组学分析显示无响应者肿瘤内与免疫抑制信号表达相关的PTEN突变显著增多，肿瘤中携带PTEN突变的肿瘤细胞相互之间连接更紧密，从防止了免疫细胞渗透进入肿瘤及肿瘤微环境中。相反的是，响应者肿瘤内MAPK信号通路（PTPN11，BRAF）的突变较多。“这些突变在病人接受PD-1抑制剂治疗之前就存在了，因此检测这些突变也许可以提供预测病人是否对免疫治疗产生疗效的生物标记物。”该研究作者、哥伦比亚大学神经肿瘤学教授Fabio M. Iwamoto博士说道。同时，研究人员还发现产生响应的肿瘤与肿瘤表位清除、T细胞克隆多样性及肿瘤微环境导致的进化模式分叉相关。

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【6】Nat Med：胶质瘤患者福音！术前免疫治疗将生存期延长一倍！

doi：10.1038/s41591-018-0337-7

一项由UCLA领导的研究发现对于患复发性胶质瘤的患者而言，手术前采用免疫治疗药物进行治疗比在手术后采用药物治疗更有效。近年来免疫治疗药物（可以激活机体免疫系统摧毁癌细胞的药物）已经被证明可以有效治疗晚期、转移性癌症。但是这些药物还没有展现出任何可以帮助恶性胶质瘤患者的迹象，恶性胶质瘤是一种恶性致命的脑癌。平均而言，大多数患上复发性胶质瘤的患者只能活6-9个月。

这项研究由UCLA的David Geffen医学院分子和医学药理学教授Robert Prins和神经肿瘤学教授Timothy Cloughesy博士领导完成，于近日发表在Nature Medicine杂志上。两位教授都同时为UCLA的Jonsson综合癌症中心的科学家。这项研究第一次发现免疫检查点抑制剂药物派姆单抗可以有效治疗复发性胶质瘤患者。在这项研究中，在手术前进行药物治疗的患者的平均生存期是手术后进行药物治疗的患者的两倍。派姆单抗是一种可以抑制免疫检查点蛋白PD-1的抗体，PD-1可以阻止T细胞攻击癌细胞。而癌细胞通常会使用PD-1使T细胞失能。但是利用派姆单抗这样的药物抑制PD-1可以激活免疫系统更好地攻击癌细胞。

【7】Cancer Res：β-catenin异常激活可稳定EZH2促进神经胶质瘤形成

doi：10.1158/0008-5472.CAN-18-1304

Wnt/β-catenin信号途径是一个高度保守的信号通路，在动物胚胎的早期发育、器官形成、组织再生和其他生理过程中都发挥至关重要的作用。该信号途径的异常激活是导致肿瘤发生的一个关键驱动因素，但是这种异常激活导致肿瘤形成的隐藏机制还没有得到完全揭示。最近来自美国MD安德森癌症中心的华人学者Suyun Huang等人发现β-catenin/USP1/EZH2信号调控轴的异常是导致神经胶质瘤形成的关键因素。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。

在这项研究中，研究人员发现在肿瘤发生过程中，β-catenin信号途径在稳定EZH2并控制EZH2介导的基因表达方面发挥关键作用。β-catenin/TCF4能够激活去泛素化酶USP1的转录，而USP1能够与EZH2发生直接相互作用并对其进行去泛素化，USP1介导EZH2的稳定能够促进其向CDKN1B，RUNX3和HOXA5启动子的招募过程，增强组蛋白H3K27me3的水平增加并抑制靶基因的表达。

【8】Sci Rep：华人学者发现抗癌新靶标，死死控制脑胶质瘤命门！

doi：10.1038/s41598-018-31864-x

来自弗吉尼亚理工-加利永研究所（Virginia Tech Carilion Research Institute，VTCRI）的研究人员表示一个涉及人体生物节律的基因也许是致命的脑胶质瘤的一个潜在治疗靶标。这项新发现于近日发表在《Scientific Reports》上，题为“Casein Kinase 1 Epsilon Regulates Glioblastoma Cell Survival”，该研究指出一个特殊基因可以很明显地维持肿瘤细胞生存，尽管这个基因通常与生物节律有关。

全世界都在不遗余力地寻找治疗脑胶质瘤的方法，但是此前没有人发现这个基因是治疗胶质瘤的靶基因之一。“我们已经发现抑制这个基因也许可以抑制肿瘤干细胞自我更新并分化成为胶质瘤细胞的能力，而肿瘤干细胞被认为是这类难治疗的癌症的特点之一。”Sheng说道。“尽管在设计一种新疗法之前还需要更多的研究，但是我们这项早期基础研究很有希望。”

【9】PNAS：靶向疗法治疗神经胶质瘤

doi：10.1073/pnas.1805751115

神经胶质瘤是一类大脑癌症，该类癌症的治疗手段往往是手术切除伴随放疗或化疗处理。虽然上述组合型疗法能够使得患者的存活时间达到10年，但仍旧无法完全消除癌细胞。

最近，来自MIT等机构的研究者们希望能够直接向脑部输送一类药物用于延长患者的寿命。这类药物靶向神经胶质瘤细胞中常见的突变（25%），并且常见于45岁以下的患者中。研究者们发现了一种快速确认该突变是否存在的手段，如果存在，则能够通过微型颗粒将药物缓慢地输送到脑部病灶区域，有效时间维持几天或几周。

【10】Clin Cancer Res：胶质瘤预后为什么这么差？可能是因为这个基因突变！

doi：10.1158/1078-0432.CCR-17-1901

尽管我们对胶质瘤的生物学的理解有了迅猛的进展，但是胶质瘤的预后仍然很差。为了找到和胶质瘤相关的基因突变，来自印度科学理工学院的科学家们对印度胶质瘤患者进行了全外显子测序（WES），并将之与TCGA的数据联合在一起，结果找到了一个和胶质瘤相关的重要信号通路，相关研究成果于近日发表在Clinical Cancer Research杂志上。

研究人员对42名星形细胞瘤患者的肿瘤组织进行了WES，并将之与TCGA的数据进行了对比。同时他们对印度患者数据及TCGA数据中的基因突变进行了综合分析以找到和胶质瘤相关的突变的信号通路。研究人员使用病人来源的胶质瘤干细胞样细胞、胶质瘤细胞系和小鼠移植模型对降钙素受体（calcitonin receptor，CALCR）进行了功能分析。（生物谷Bioon.com）

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