人类真的能够“解冻”渐冻人吗？

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophiclateral sclerosis，ALS），俗称渐冻人症，其是一种破坏患者机体神经细胞并导致残疾的进行性神经性疾病，通常会影响大脑和脊髓中与运动相关的神经细胞，造成运动神经元死亡，从而让大脑无法控制肌肉运动。

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ALS平均每90分钟就会引发一名患者死亡，而我们所熟知的著名物理学家霍金就被这种疾病折磨了50多年，ALS的初期症状包括一侧或双侧手指活动笨拙、无力、行动僵硬，随后患者的肌肉也会因缺乏运动而萎缩，晚期患者则完全失去行动能力，就像慢慢被冰封住一样，最终通常因呼吸衰竭而死亡[1]。根据所在地区的不同，这种疾病往往有着不同的别名，比如在欧洲的一些地区，ALS被称为夏科（Charcot）病，这是因为Charcot是第一位对这种疾病做出详细笔记的研究者；而在英国，医生可能会把ALS称为运动神经元疾病（Motor Neuron Disease）。

目前研究人员并不清楚ALS的发病机制，研究人员推测引发该病的病因包括基因突变、机体化学失衡、免疫应答失调、机体蛋白质加工异常等；只有5%-10%的患者可能与遗传或基因缺陷有关，因此目前在临床上并没有有效的疗法来治疗ALS患者。研究人员认为，有多个因素在机理上会促进ALS的发生，比如神经兴奋性毒性、线粒体功能及神经炎症等，10%以下的患者是由于基因突变引起，而其余的患者在目前已知的致病基因上并不携带突变。

近日，来自中国科学院神经科学研究所研究员徐进研究组在ALS研究领域取得重大发现，相关研究刊登在了国际杂志Brain上，文章中，研究人员揭示了导致部分ALS的新机制，同时他们还发现，从20世纪80年代开始在临床中用于治疗哮喘的药物曲尼司特或有望成为治疗ALS的新药。

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近来有研究表明，RNA代谢失调也参与到了肌萎缩侧索硬化症的发病机制中，在多种RNA调节机器中，无义介导的mRNA降解（NMD，nonsense-mediated mRNA decay）是一种压力反应细胞监视系统，其能降解选定的mRNA机制来预防缺陷或有害蛋白质的翻译，然而目前研究人员并不清楚该通路是否在神经变性疾病中会受到影响，在研究者徐进等人发表的这项研究报告中[2]，他们通过研究发现，通过C9orf72六核苷酸重复序列扩增所衍生的富含精氨酸的二肽重复序列或能有效抑制NMD，而NMD是引发家族性肌萎缩侧索硬化症最常见的原因。通过对多个转录组特性进行生物信息学分析，研究者指出，在存在NMD缺陷的细胞和脑组织中、微解剖运动神经元或诱导多能干细胞衍生的运动神经元中均存在上调基因的显著重叠现象，尤其是在携带C9orf72六核苷酸重复序列扩增的ALS患者中更为明显，这就提示，这些患者机体中或存在NMD途径被抑制的状况。

利用果蝇作为模型进行研究，研究人员证实，C9orf72六核苷酸重复序列扩增的产物或会导致NMD基质的积累，同时研究者还鉴别出了富含精氨酸的二肽重复序列，其中包括聚甘氨酸-精氨酸和聚脯氨酸-精氨酸，其是引发NMD被抑制的罪魁祸首；此外，在人类SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞和小鼠大脑组织中，研究者还发现，携带36个重复（GR36）的甘氨酸-精氨酸的表达就足以引发NMD的抑制作用了；在表达GR36的细胞中，压力颗粒的积累会伴随着机体处理体（processing body）形成量的减少，从而就有助于抑制NMD。值得注意的是，在细胞和果蝇模型中，NMD通路的核心基因—UPF1的表达会有效阻断由富含精氨酸的二肽重复所引起的神经毒性，尽管并不像UPF1一样有效，但另外一个NMD通路基因UPF2的表达或能改善双肽重复表达果蝇模型机体的退化表型，这就提示，通过遗传操作重新激活NMD通路或能抑制二肽类的重复毒性。

在证实了药物曲尼司特是一种NMD活化药物后，研究者揭示了这种哮喘药物（曲尼司特）在细胞和果蝇模型中C9orf72二肽重复神经毒性上的治疗潜力，因此，这项研究结果揭示了一种新型机制，即富含精氨酸的C9orf72二肽重复序列能通过减少处理体的丰度来抑制NMD的活性，而激活NMD通路或有望作为一种治疗RNA代谢缺陷型的肌萎缩侧索硬化症的潜在治疗手段。研究者表示，这项研究首次阐明了NMD在C9orf72基因突变导致的ALS发病中的作用，证实了激活NMD可以作为治疗ALS的一个策略，而且进一步研究也发现NMD激活剂（曲尼司特）对C9orf 72突变导致的神经毒性具有一定的保护作用。

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尽管药物曲尼司特是一种相对安全的治疗哮踹的药物，但距离应用于临床治疗ALS还需进一步开展临床试验评估来证实其有效性，该项研究为治疗ALS提供了一种新的策略，但也仅能使部分患者受益，要想真正为“渐冻人”解冻，仍需要进行多方位的研究，而近年来，科学家们在肌萎缩侧索硬化症研究领域也取得了很多可圈可点的成就，此前，一篇刊登在PNAS杂志上的研究报告中，美国的研究者发现了一种具有神经毒作用的蛋白三聚体SOD1，其能引起神经凋亡，或对肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）疾病进展具有恶性影响[3]；发表在JAMA Neurology上的一篇研究报告中，来自哥伦比亚大学的研究人员通过研究表示，水果和蔬菜等食物中含有大量的抗氧化营养素和类胡萝卜素，这些食物或可明显改善肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者机体的功能[4]；来自加州大学洛杉矶分校的研究人员通过研究对星状细胞进行了研究发现，大脑中的星型胶质细胞或在肌萎缩性脊髓侧索硬化症等其它神经性障碍的发病过程中扮演着重要角色[5]；2017年12月，一项刊登在Acta Neuropathologica杂志上的研究报告中，来自国外的研究人员通过研究鉴别出了五个与肌萎缩侧索硬化症发病相关的基因突变，相关研究结果有望帮助加速该病新型疗法的开发[6]。

2018年9月，来自犹他大学的研究人员通过研究发现，一种名为Staufen1的蛋白质在肌萎缩侧索硬化症患者的细胞中会发生聚集，而从ALS的小鼠中敲除这一蛋白质能够改善包括运动功能在内的症状，相关研究结果表明，靶向Staufen1蛋白或有望帮助治疗ALS患者[7]；2019年1月，刊登在Nature Neuroscience杂志上的一篇研究报告中，来自哈佛大学的科学家们通过研究鉴别出了肌萎缩侧索硬化症（ALS）的潜在新生物标志物和药物靶点，研究者表示，使用人类运动神经元的干细胞模型就能揭示STMN2基因作为潜在的治疗靶点，其证明了这种人类干细胞模型方法在药物开发中的应用前景和价值[8]；同一个月，刊登在EMBO Molecular Medicine杂志上的一篇研究报告中，研究人员揭示了有望阻断ALS患者机体中毒性蛋白的产生的新方法[9]；2019年4月，一项刊登在国际著名杂志Science上的研究报告中，来自美国纽约基因组中心等机构的研究人员利用新技术绘制出脊髓样本的基因表达图谱，这或为肌肉侧索硬化症患者疾病的发生和进展机制提供了新的见解。文章中，研究者将空间转录组学和一种新的计算方法相结合，获得了脊髓中将近1.2万个基因在时间和空间上的基因表达测量值，相关结果能够产生一种新型的多维基因表达图谱，该表达图谱有望提供了史无前例的细节和规模，并且为后期研究ALS提供新的线索和希望[10]。

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近年来，科学家们在肌萎缩侧索硬化症研究上取得了很多成果，然而引发ALS的发生通常是多种发病机制共同导致的，而进一步阐明发病机制有利于寻找新的治疗靶点，研发新的治疗药物，制定联合应用多策略的治疗方案，为了达到这一目标，科学家们除了进行高水平的基础研究之外，还需要进行更高质量的临床研究来进行评估[1]。目前除了药物治疗外的新治疗方法，还有诸如基因治疗、细胞移植治疗等手段也是治疗ALS领域的一个重要研究方向，这些疗法后期会逐渐在临床中开展一定的检验。尽管ALS的治疗面临着巨大挑战，但是随着科学的发展，总会有越来越多的方法可以尝试，多种药物的配合治疗也许会产生一定的叠加效果，而随着技术的不断成熟，未来研究人员在肌萎缩侧索硬化症上的干预治疗策略也会越来越丰富。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】李惠钰.渐冻人有望“冻”[EB/OL].http：//news.sciencenet.cn/htmlnews/2019/6/427498.shtm，2019-6-17/2019-6-22

【2】Wangchao Xu，Puhua Bao，Xin Jiang，et al. Reactivation of nonsense-mediated mRNA decay protects against C9orf72 dipeptide-repeat neurotoxicity， Brain，01 April 2019， doi：10.1093/brain/awz070

【3】Elizabeth A. Proctor， Lanette Fee， Yazhong Tao， et al. Nonnative SOD1 trimer is toxic to motor neurons in a model of amyotrophic lateral sclerosis， PNAS (2016) doi： 10.1073/pnas.1516725113

【4】Nieves JW， Gennings C， Factor-Litvak P， et al.Association Between Dietary Intake and Function in Amyotrophic Lateral Sclerosis. JAMA Neurology (2016) doi：10.1001/jamaneurol.2016.3401

【5】Rahul Srinivasan et al.New Transgenic Mouse Lines for Selectively Targeting Astrocytes and Studying Calcium Signals in Astrocyte Processes In Situ and In Vivo， Neuron (2016) doi：10.1016/j.neuron.2016.11.030

【6】Bakkar N， Kovalik T， Lorenzini I， et al. Artificial intelligence in neurodegenerative disease research： use of IBM Watson to identify additional RNA-binding proteins altered in amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathol. 2018 Feb；135(2)：227-247. doi： 10.1007/s00401-017-1785-8.

【7】Sharan Paul et al， Staufen1 links RNA stress granules and autophagy in a model of neurodegeneration， Nature Communications (2018). DOI： 10.1038/s41467-018-06041-3

【8】Joseph R. Klim et al， ALS-implicated protein TDP-43 sustains levels of STMN2， a mediator of motor neuron growth and repair， Nature Neuroscience (2019). DOI： 10.1038/s41593-018-0300-4

【9】Thomas Westergard，Kevin McAvoy，Katelyn Russell，et al. Repeat‐associated non‐AUG translation in C9orf72‐ALS/FTD is driven by neuronal excitation and stress. EMBO Molecular Medicine，2019；e9423 DOI：10.15252/emmm.201809423

【10】Silas Maniatis et al. Spatiotemporal dynamics of molecular pathology in amyotrophic lateral sclerosis. Science （2019） doi：10.1126/science.aav9776