4月25日世界防治疟疾日 近年来疟疾研究领域全新亮点研究！

疟疾是一种经按蚊叮咬感染疟原虫所致的虫媒传染病，有数据显示，全球有108个地区流行疟疾，共有约33亿人受到威胁，每年有近80万人因感染疟疾而死亡。4月25日是第十三个世界防治疟疾日，本文中，小编对近年来科学家们在疟疾研究领域取得的重要研究成果进行整理，分享给大家！

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【1】Nature：揭示药物互作机制 有望开发出新型抗疟疾疗法

doi：10.1038/s41586-019-1918-4

结晶过程（crystallization）是药物开发、石化加工和其它工业活动的核心，但科学家们表示，目前他们仍在研究警惕形成和溶解过程中复杂的相互作用，近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自休斯顿大学等机构的科学家们通过研究首次在分子水平下阐明，当两种抑制晶体形成的化合物结合时会发生什么状况，比如抗疟疾药物等。

研究者Jeffrey Rimer表示，你可能会认为使用两种以不同方式攻击结晶的药物会产生协同效应，或者至少是附加作用，但实际上，这两种药物就能够相互抵抗；对抗合作（antagonistic cooperation）意味着，两种药物联合使用的效果比单独使用差，文章中，研究人员希望能够设计出有效的疟疾疗法，当研究者对分子进行修饰后，他们发现，分子结构上的一个小变化就能够极大地改变其功能。

【2】Nature：靶向蛋白SAP2可恢复蚊子对拟除虫菊酯类杀虫剂的敏感性，有助遏制疟疾蔓延

doi：10.1038/s41586-019-1864-1

在一项新的研究中，来自英国利物浦热带医学院的研究人员发现了携带疟原虫的蚊子对杀虫剂产生抗药性的一种全新机制。他们在研究西非的两种主要的疟疾传播媒介-冈比亚按蚊（Anopheles gambiae）和Anopheles coluzzii（另一种按蚊）-后，发现位于蚊子腿上的一个特定的结合蛋白家族在杀虫剂抗药性的蚊子种群中高度表达，相关研究结果近期发表在Nature期刊上。

研究者表示，我们发现了一种全新的杀虫剂抗药性机制，我们认为这是导致蚊帐功效低于预期的原因。当蚊子在蚊帐上停留时，这种位于蚊子腿上的结合蛋白与杀虫剂直接接触，这使得它成为极好的潜在靶标，用于在未来开发添加到蚊帐中的添加剂以便克服这种强效的抗药性机制。

【3】Cell Host Microbe：新研究有助于开发疟疾疫苗

doi：10.1016/j.chom.2019.10.012

近日，一项刊登在国际杂志Cell Host Microbe上的研究报告中，来自澳大利亚热带健康与医学研究所（AITHM）的Denise Doolan教授等人发表文章，缩小了可用于开发抗严重疟疾疫苗和抗体的范围。

据世界卫生组织的最新数据，2017年全世界有2.19亿疟疾病例，估计导致43.5万人死亡；由于人体内疟疾寄生虫的特殊生存策略：它在血细胞内生长并将蛋白质插入血细胞表面，从而粘附在血管壁上。使得疫苗或治疗性抗体的开发十分困难，研究者表示，疟原虫可通过改变蛋白质结构以逃避免疫反应，而且每种菌株都有不同的蛋白质组成，这使得鉴定疫苗靶点变得异常困难。

【4】Lancet Infect Dis：实验性抗疟疾药物临床实验初获成功

doi：10.1016/S1473-3099(19)30611-5

近日，一项刊登在国际杂志Lancet Infectious Diseases上的研究报告中，来自圣犹大儿童研究医院的研究者们在首次临床试验中证明一种速效抗疟化合物具有很好的耐受性，以及显示出很有希望的抗疟效果。该结果支持进一步开发化合物SJ733作为联合抗疟治疗的有效成分，该药具有耐受性好，吸收迅速，抗寄生虫效果好等优点；目前研究人员正在探索如何增加和/或延长SJ733的血药浓度，以最大限度地提高其在患者中的疗效。

疟疾是一种由疟原虫引起的，由受感染的蚊子传播，并破坏红细胞的传染病。这种疾病仍然是全世界疾病和死亡的主要原因，幼儿是最易受感染的人群之一。基于青蒿素的联合药物治疗目前正被用作疟疾的一线治疗方法。但它的成功率正受到新出现的耐药性的威胁，针对疟疾耐药性的严重形式，目前迫切需要通过不同机制发挥抗疟作用的安全有效的药物，临床前试验表明，SJ733对目前的一线药物耐药的疟疾寄生虫有一定的效果。

【5】Nat Microbiol：致命性疟疾病原体如何逃逸免疫系统

doi：10.1038/s41564-020-0702-4

最近，一项刊登在国际杂志Nature Microbiology上的研究报告中，来自克里克大学的新研究揭示了一种致命性的疟原虫可能如何能够躲避宿主体内免疫系统的攻击。一旦进入人体血液中，该寄生虫就会向宿主的红细胞释放蛋白质。这些蛋白质呈递在被感染细胞表面，进而粘附在其他血细胞和血管壁上，使被感染的细胞无法在体内循环。这一机制可以保护寄生虫不收免疫系统的攻击，因为一旦发生血液流动，进入脾脏后这些被感染细胞会被其中的免疫细胞破坏。

这种粘性也会导致血细胞结成血块。通过阻断重要器官的血流，最终造成致命的后果。在大脑或胎盘中形成的血块尤其严重。研究者表示，这种疟原虫能够利用同一蛋白的多种不同变体使红细胞变得粘稠。因此，如果人体产生针对其中一种突变体的抗体，这种寄生虫就可以简单地转而使用另一种变体，导致不断地与宿主展开‘军备竞赛’；一个潜在的更有效的治疗途径是针对疟原虫用于将蛋白质运送到细胞表面的机制，阻断这一过程可以减少症状，并且让身体能够有效清除寄生虫。

图片来源：Science, 2019, doi:10.1126/science.aau1682

【6】Science：重大突破！根治疟疾有戏！选择性抑制PfCLK3蛋白可杀死处于各个发育阶段的疟原虫

doi：10.1126/science.aau1682

在一项新的研究中，来自苏格兰格拉斯哥大学等研究机构的研究人员取得突破性进展，他们揭示出一种称为TCMDC-135051的新药可能阻止疟疾传播，并且也可能治疗感染着这种致命性寄生虫病的人。这些研究结果为全球抗击疟疾的斗争提供了新的希望，相关研究结果发表在Science期刊上。

疟疾是一种由蚊子传播的传染病，目前影响着2亿多人，每年造成近50万人死亡，其中大多数是儿童。疟疾是由疟原虫引起的，它通过蚊子叮咬感染人类。在感染后，这种疟原虫在肝脏和血液的红细胞中生长。它们也可以在血液中发生变化而呈现出雄性和雌性形式，当蚊子叮咬叮咬并从感染者身上吸取血液时，就会再次感染这些蚊子。在Tobin教授的领导下，这些研究人员发现一种能够在疟原虫生命周期的全部三个阶段---肝脏阶段、红细胞阶段和配子体发育阶段（亦即性发育阶段）---杀死疟原虫并且阻止疟原虫性发育的药物。

【7】Science：构建出疟原虫完整生命周期的细胞图谱—疟疾细胞图谱，极大加快疟疾研究和疗法开发

doi：10.1126/science.aaw2619

疟原虫是疟疾的致病因子，是具有不同形态发育阶段的单细胞生物，每个阶段都专门生活在极其不同的环境和宿主细胞类型中。这种形态多样性的基础是对它的紧凑基因组的严格调控，不过大约40％基因的功能仍然未知，这阻碍了有效药物和疫苗开发的速度。单细胞RNA测序（scRNA-seq）允许构建发育过程、细胞多样性和细胞间差异的高分辨率图谱，而且它在单细胞生物中的应用揭示了疟原虫在整个生命周期中的个体水平变异。

在一项新的研究中，来自英国等国家的研究人员构建出疟疾细胞图谱（Malaria Cell Atlas），这种图谱呈现出疟原虫在所有形态生命周期阶段的转录组学特征。这种图谱的目标是（i）了解在整个生命周期中的基因功能和使用；（ii）理解发育阶段转变背后的基因调控机制；（iii）发现疟原虫两头下注（bet-hedging）模式；（iv）提供一种参考数据集，可用于了解多种疟原虫物种在实验室中和在自然感染下的寄生虫生物学特性，相关研究结果发表在Science期刊上。

【8】Cell：科学家鉴别出人类机体的保护性抗体 有望帮助开发新型有效的抗疟疾疫苗

doi：10.1016/j.cell.2019.05.025

近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自牛津大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了一种人类抗体，其或能抑制疟原虫进入血细胞中，相关研究或有望帮助开发出新型高效的疟疾疫苗。

研究者Simon Draper教授说道，当被携带疟原虫的蚊子叮咬后，疟原虫首先会进入人类肝脏组织，随后就会移动到血液中，在宿主机体血液中疟原虫会每隔48小时复制10次，而这是引发感染的血液阶段，随后其就会让感染者致病，且有可能是致命性的。疟原虫携带一种名为RH5的蛋白质，其必须结合到血细胞中名为基础免疫球蛋白(basic immunoglobulin，basigin)的人类蛋白上才能够对宿主进行感染，这项研究中，研究者阐明了哪种人类抗体能够有效阻断RH5与basigin的结合，从而阻断疟原虫通过血液来扩散。

【9】PLoS Pathog：蛋白酶体抑制剂有望治疗耐药疟疾

doi：10.1371/journal.ppat.1007722

一项最近发表在PLoS Pathogens上的最新研究表明，蛋白酶体抑制剂联合其他药物在治疗耐多药的疟疾方面具有潜力；研究者表示，由原生动物疟原虫引起的耐药疟疾在整个东南亚蔓延，因此迫切需要开发新的治疗方案，使用不受现有抗疟耐药性机制影响的化合物。最近的研究已经确定恶性疟原虫蛋白酶体是一个有希望的药物靶点。在这项新的研究中，研究人员描述了两种恶性疟原虫选择性蛋白酶体抑制剂的抗疟活性--共价肽乙烯基砜WLL-vs (WLL)和WLW-vs (WLW)。

这些抑制剂对耐药的恶性疟原虫表现出了强大的抗疟活性，而恶性疟原虫是传统上难以治疗的早期环状疟原虫。此外，与许多先进的抗疟候选药物不同，寄生虫不容易获得对这些蛋白酶体抑制剂的耐药性。没有发现寄生虫对这两种化合物具有交叉抗性；事实上，对一种化合物的部分耐药性常常导致对另一种化合物的过敏。

【10】eLife：疟疾引发贫血与自身抗体的产生有关

doi：10.7554/eLife.48309

根据eLife发表的一项新研究，对于疟疾患者来说，自身抗体对未感染的红细胞的“误伤”可能导致其出现贫血的症状。贫血是疟疾感染后常见的并发症，而且有时候是致命的。尽管免疫系统必须消灭感染了疟原虫的红细胞以达到清除感染的目的，但研究表明，免疫系统同时会对未感染的红细胞产生持续地自身免疫攻击，最终导致贫血的发生。

此前在患有疟疾的小鼠中进行的研究表明，自身免疫抗体会附着在未感染细胞表面称为磷脂酰丝氨酸（PS）的分子上，从而进行自身攻击。在患有疟疾的贫血患者中也发现了这些自身免疫抗体，表明它们可能是红细胞减少的原因。然而，由于疟疾流行地区的患者存在反复感染的情况，因此很难对其进行针对性的研究。为了解决这个问题，这项研究中，研究人员决定研究非洲旅行客中首次感染疟疾的德国患者的免疫应答；研究小组发现一种异常的B细胞（FcRL5 + T-bet + B细胞）的产生，这种B细胞增加了PS抗体的产生。此外，在将未感染者的血液与感染者的血液红细胞混合后，前者红细胞中也产生了PS抗体。（生物谷Bioon.com）

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