解读近期肿瘤抑制子p53重要研究成果！

本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同解读科学家们对肿瘤抑制子p53的重要研究成果，与大家一起学习！

图片来源：©Alberto Inga, UniTrento

【1】Cell Rep：揭秘肿瘤抑制子p53诱发癌细胞死亡的新型分子机制

doi：10.1016/j.celrep.2020.03.011

癌细胞和p53之间一直存在一种持续的战斗，p53被称为“基因组的守护者”，近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自意大利特伦托大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了影响其之间斗争结果的多种因子，相关研究或有望改善癌症疗法的治疗效率。

文章中，研究人员深入分析了两种癌症治疗场景，在第一种场景中，癌细胞会停止增殖，而在另一种场景中，癌细胞的死亡率会增加，两种结局都会受到p53蛋白的调节，基于本文研究发现，即研究者发现了一种名为DHX30的特殊蛋白因子，其能帮助确定p53是否会诱发癌细胞死亡，此外研究者重点对一种类似于开关的新型分子机制进行了相关研究。

【2】Nature：揭示p53缺乏促进头颈癌招募神经元促进癌症生长和进展机制

doi：10.1038/s41586-020-1996-3

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员报道，缺乏一种重要的肿瘤抑制基因允许头颈癌发送信号到附近的神经，改变它们的功能并招募它们到肿瘤中，在那里，它们促进癌症生长和进展。通过破解启动神经元侵袭肿瘤（一种已知的患者预后不良的标志物）的机制，他们发现了可能阻止这一过程的途径，包括使用通常用于治疗血压和心律不齐的药物，相关研究结果发表在Nature期刊上。

研究者表示，大量研究表明，肿瘤中有很多神经的患者的病情越来越差，复发率更高，生存期更短。在外科切除的肿瘤中发现的神经末梢不容易被表征或追踪到它们的来源，因此这是一个被忽视的领域，一个被忽视的癌症特征。当外科医生切除头颈癌并发现高度的神经侵袭时，有时进行术后放疗是有效的。但是我们真地还不了解肿瘤是生长在神经中还是神经生长在肿瘤中，以及什么信号推动了这些相互作用。”

【3】iScience：揭示与p53相关的癌症化疗耐受机制

doi：10.1016/j.isci.2020.100820

在全球，有超过一半以上的癌症病例都与p53基因突变有关，其所产生的蛋白能够保护DNA免于诱发癌症的改变，当该蛋白变形时，其不仅会失去保护能力，还会产生新的功能，其就会扮演“叛徒”的角色， 通过形成可能对化疗产生耐受的蛋白簇，从而促进肿瘤的扩散，目前研究人员并不清楚这种情况发生的机制，以及其是如何产生耐药性的。近日，一项刊登在国际杂志iScience上的研究报告中，来自巴西国家结构生物学和生物成像科学技术研究所的科学家们通过研究在胶质母细胞瘤所衍生的化疗耐受性细胞中鉴别出了大量“叛徒”蛋白，同时研究者揭示了这些蛋白如何发生变形来抵御疗法，其能形成比健康个体机体中更大尺寸的团块，其中一些还具有淀粉样蛋白的特性（当突变诱发团块时），这项研究中，研究人员首次在活细胞的细胞核中观察到了这些变化。

活细胞的使用对该领域的研究至关重要，文章中，研究人员在活细胞中鉴别出了小型的低聚体分子（oligomers），即比健康p53版本稍大一些的结构，其会促进p53的聚集，而且更接近于人类机体中发生的状况。研究人员对p53特异性突变（M2371）进行研究，这非常重要，因为未发生突变的原始蛋白和其它突变并不能介导相同的药物耐受性。

【4】Science子刊：利用合成mRNA纳米颗粒恢复p53，可让缺乏p53的癌症对mTOR抑制剂敏感

doi：10.1126/scitranslmed.aaw1565

在一项新的研究中，利用纳米技术的进步，来自美国布莱根妇女医院、中国浙江大学和杭州师范大学等研究机构的研究人员发现恢复p53不仅会延迟缺乏p53的肝癌细胞和肺癌细胞的生长，而且还可能让肿瘤对称为mTOR抑制剂的癌症药物变得更敏感，相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上。

在临床前实验中，这些研究人员使用合成的mRNA纳米颗粒恢复了p53，使得肺癌细胞和肝癌细胞对现有的癌症药物敏感。肿瘤抑制基因p53，也被称为基因组的守护者，在预防癌症中起着至关重要的作用。由于它的强大作用，它是癌症中最常见的受到破坏的基因之一。科学家们长期以来一直在寻找一种方法来恢复诸如p53之类的肿瘤抑制基因的活性。最近，人们的注意力转向了布莱根妇女医院开发的一种方法，即使用纳米技术来递送合成信使RNA（mRNA）。利用纳米技术的进步，这些研究人员发现，恢复p53不仅会延迟缺乏p53的肝癌细胞和肺癌细胞的生长，而且还可能让肿瘤对mTOR抑制剂变得更敏感。

【5】Nature：揭示α-酮戊二酸是p53介导的肿瘤抑制的效应因子

doi：10.1038/s41586-019-1577-5

肿瘤抑制基因TP53（编码蛋白p53）在大多数人类癌症中以及在70%以上的胰腺导管腺癌（PDAC）中发生突变。野生型p53在细胞应激反应中积累，并调节基因表达以改变细胞命运和阻止肿瘤产生。众所周知，野生型p53也可以调节细胞代谢途径，不过人们对p53依赖性的抑制癌症进展的代谢变化仍然知之甚少。

在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心等研究机构的研究人员发现p53重塑癌细胞代谢，从而促进染色质和基因表达发生有利于维持癌变前细胞命运（premalignant cell fate）的变化。在源自发生KRAS突变的PDAC小鼠模型的癌细胞中恢复p53功能导致α-酮戊二酸（αKG）积累，其中αKG也可作为一部分染色质修饰酶的专一性底物，相关研究结果近期发表在Nature期刊上。

图片来源：NIH

【6】Cell Rep：揭示p53突变在癌症中的新模式和新功能

doi：10.1016/j.celrep.2019.07.001

TP53是研究最广泛的癌症基因之一，以其抑癌作用而闻名。它能感知细胞的压力或损伤，并相应地阻止细胞分裂或引发细胞死亡，从而阻止受损细胞的繁殖。该基因的突变消除了一个关键的细胞故障安全机制，是导致癌症的一个步骤。贝勒医学院的研究人员对TP53突变进行了最全面的研究，以更好地理解导致这一重要基因失活的过程；相关研究结果发表在Cell Reports杂志上，文章中，研究者揭示了基因如何发生突变，以及这些突变如何有助于预测临床前景。

文章中，研究人员研究了10225名患者、包含32个不同的癌症的样本的癌症基因组图谱，并将他们与另一含80000突变的数据库中的数据作对比。通过对这个大数据样本的分析，他们对TP53基因突变如何影响癌症有了更深入的了解。研究小组发现，在所有被研究的癌症类型中，存活率较低的患者中TP53突变更为频繁。但他们也找到了一种更准确预测预后的方法，研究者在突变的TP53肿瘤中发现了四个上调基因，它们的表达与患者的预后有关。

【7】Nature：p53缺失通过引发全身炎症导致乳腺癌转移

doi：10.1038/s41586-019-1450-6

癌症相关的全身炎症与癌症患者较差的预后密切相关。对于大多数人类上皮性肿瘤类型，高的系统中性粒细胞与淋巴细胞的比率与较差的总体存活率有关，实验研究表明，中性粒细胞与转移之间存在因果关系。然而，到目前为止研究人员尚不清楚决定肿瘤患者系统性中性粒细胞炎症的异质性的肿瘤细胞内在机制。为此，来自荷兰癌症研究院等单位的研究人员使用16种不同的乳腺癌基因工程小鼠模型，揭示了癌细胞固有的p53作为促转移中性粒细胞关键调控因子的作用。

研究人员发现从机理上讲，癌症细胞p53缺失会诱导WNT配体分泌，后者会刺激肿瘤相关巨噬细胞产生IL-1β，从而促使系统性炎症。利用药理和遗传学手段抑制p53缺失的癌细胞分泌WNT可以逆转巨噬细胞生产IL-1β，并抑制随后的中性粒细胞炎症，从而减少转移的形成。

【8】Nature：清华大学江鹏课题组揭示癌细胞通过p53调节氨代谢机制

doi：10.1038/s41586-019-0996-7

癌细胞表现出改变的和通常增加的代谢过程来满足它们的较高的生物能量需求。在这些条件下，氨是伴随着代谢加工的增加而产生的。然而，人们尚不清楚肿瘤细胞如何处理过量的氨以及氨的累积可能导致的结果。

在一项新的研究中，中国清华大学生命学院的江鹏（Peng Jiang）课题组报道了作为人类肿瘤中最常发生突变的肿瘤抑制基因，p53通过抑制尿素循环来调节氨代谢。通过对基因CPS1、OTC和ARG1进行转录下调，p53在体外和体内抑制尿素生成（ureagenesis）和氨清除，从而抑制肿瘤生长；反过来，这些基因的下调通过MDM2介导的机制来激活p53，相关研究结果发表在Nature期刊上；研究者表示，氨的累积导致多胺生物合成限速酶ODC的mRNA翻译显著下降，从而抑制多胺的生物合成和细胞增殖。

【9】Cancer Cell：重大突破！抑癌基因p53竟会促进肿瘤生长！

doi：10.1016/j.ccell.2018.12.012

p53是一种广为人知的人类抗癌蛋白，其被誉为人类基因组的守护者，野生型的p53版本（WTp53）广泛存在于自然界中，近日，来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究发现，在特定情况下WTp53或许会促进肿瘤发生，而不是会抑制肿瘤发生，相关研究结果刊登于国际杂志Cancer Cell上，这一研究发现解释了一种既定的悖论，尽管p53在50%以上的人类癌症中都处于突变状态，但在特定的人类癌症中却不经常发生突变，比如肝癌。

这项研究中，研究人员发现，WTp53能通过增强癌症代谢来刺激肿瘤生长，其中的关键是一种名为PUMA（p53正向凋亡调控因子）的蛋白质，其能在线粒体中发挥作用；在合适水平下，PUMA能干扰线粒体的正常功能，并促进氧化磷酸化过程转换至糖酵解过程。研究者Xu教授说道，如今被广泛接受的一种观点是p53会抑制癌症发生，但这项研究中我们却发现，在某些癌症中，p53却会产生相反的效应，即促进癌症发生。

【10】Nat Cell Biol：科学家鉴别出抑癌基因p53的新角色

doi：10.1038/s41556-019-0297-2

长期以来，科学家们都知道蛋白p53，当其发生突变时就会成为许多不同类型癌症发生的一个关键因素，然而当p53的功能完整时其能帮助机体有效抵御癌症。日前，一项发表在国际杂志Nature Cell Biology上的研究报告中，来自威斯康星大学的科学家们通过研究发现了p53蛋白或许扮演着一个意想不到的角色，相关研究结果或为开发治疗癌症的新型药物提供了新的思路。

研究者Anderson说道，p53就好像古罗马的两面神Janus一样，其是很多癌症中最为频繁发生突变的一种基因，当其突变时就会将其角色从肿瘤抑制子转化为癌基因，从而驱动大部分癌症的发生。p53蛋白能够充当基因组“护卫”的角色，其会开启因紫外线辐射、化学物质等方式所引发的DNA损伤的修复过程，然而当该蛋白发生突变时，其就会失控，变得比未发生突变的同类蛋白更加稳定，并容易在细胞核中积累，最终引发癌症。这项研究中，研究者发现了驱动突变p53蛋白稳定性的一种新型机制，即名为PIPK1-α的酶类和其脂质信使PIP2，其似乎与p53主要调节子的行为一样。（生物谷Bioon.com）

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