许国旺:从组织和体液看肿瘤代谢紊乱:代谢分型和标志物发现
癌的典型特征之一是代谢的高度紊乱。研究肿瘤相关组织微环境和体液代谢紊乱的状况将对疾病的分型、诊断、标志物的发现等具有重要意义。代谢组学作为功能基因组学和系统生物学研究不可或缺的重要组成部分,近年来在疾病、药物、植物基因功能和表型的研究等方面显示出了极大的潜力。
结合本实验室10多年在代谢组学的研究工作,将从代谢组学的需求出发,报告基于质谱的代谢组学新技术及在恶性肿瘤(肝癌、卵巢癌等)的分型、潜在标志物发现方面的应用结果,同时代谢组学研究对样本采集标准化的要求将被强调。
覃文新:DKK1蛋白作为肝癌血液标志物的发现和转化研究
上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室
肝细胞癌是全球致死率较高的恶性肿瘤之一,及时有效的诊断可提高患者的临床治疗效果、延长生存时间。
本研究纳入两个队列:测试集和验证集,测试集共831例血清样本,验证集共453例血清样本。采用酶联免疫吸附实验测定DKK1在血清中的浓度,并根据受试者工作特征曲线分析其对肝细胞癌的诊断价值。
结果显示:DKK1蛋白在肝细胞癌患者组血清中的浓度明显高于非癌症组;血清DKK1蛋白对肝细胞癌总体诊断率可达69.1%,对早期肝细胞癌(BCLC 0+A)和小肝癌(单个小于2cm)的诊断率分别可达70.9%和58.5%;同时,DKK1蛋白能够弥补甲胎蛋白(AFP)对肝细胞癌诊断能力的不足,对甲胎蛋白阴性(≤20ng/ml)肝细胞癌的诊断率为70.4%,并可从甲胎蛋白阳性(>20ng/ml)的慢性乙型肝炎及肝硬化等高危患者中鉴别诊断肝细胞癌,鉴别诊断率达68.2%;DKK1蛋白与甲胎蛋白联合应用,可将肝细胞癌总体诊断率提高至87.5%。
验证集验证了血清DKK1蛋白对肝细胞癌的诊断价值,手术后患者血中的DKK1浓度迅速下降,血清DKK1蛋白亦可作为肝癌疗效监测和预后判断指标(The Lancet Oncology 2012 Aug; 13(8):817)。
陈扬超:以微核糖核酸(microRNA)为靶的抗癌药物研发
非编码微RNA(microRNA)可通过调节众多基因的表达来行使致癌或是抑癌功能,调节microRNA表达变化的小分子化合物被视为潜在的抗肿瘤药物。最近,在欧洲以微RNA(microRNA-122)为靶的化合物作为抗丙肝病毒感染药物已经进入临床二期试验,标志着以非编码微RNA为靶的药物研发进入了一个新的时期。
非编码微RNA-34a(miR-34a)是一个肿瘤抑制基因,在包括肝癌在内的众多肿瘤中表达下调或是沉默。因此,miR-34a是一个很有前途的癌症治疗靶标。我们成功构建了一个miR-34a的荧光报告系统,通过该系统,我们从化合物文库中筛选出激活miR-34a表达的小分子化合物3。
化合物3可以特异激活肝癌细胞内miR-34a的表达及降低miR-34a目的基因的表达。 体内外试验证明化合物3具有明显的抗癌活性。比较化合物3与肝癌晚期用药Sorafenib显示化合物3具有更加显著的抗癌活性并且没有毒性。MiR-34a小分子调控剂作为潜在的新抗癌药物前景令人向望。
赵世民:代谢物对信号通路的调控
赵世民:复旦大学生命科学学院教授, 教育部***奖励计划特聘教授,国家重大科学研究计划(蛋白质)首席科学家,美国NSF基金评审专家。
糖尿病、肿瘤等复杂疾病都是代谢性疾病,干预策略众多但效果不尽如人意。我们及同行近年来的研究发现,代谢物具有信号调控功能,通过调控代谢物的浓度可以改变信号通路,实现对代谢性疾病的干预。
代谢物通过多种方式调控信号通路,包括非共价结合和共价翻译后修饰。其中以代谢物为底物的蛋白质翻译后修饰是近年来新兴的研究领域,进展神速。我们发现,代谢物可以通过酶促反应或自发修饰完成对蛋白质的修饰。
受到叶酸代谢调控的同型半胱氨酸修饰和受到代谢物累积调控的琥珀酰化修饰能够带来细胞代谢或表观遗传的重编程,改变信号通路网络而导致细胞功能改变,表明代谢物的自发修饰与环境密切联系。
此外,代谢酶的乙酰化修饰通过改变代谢物的协同利用来提供细胞生长分裂所需的大分子合成构件以及激活生长所需信号通路。我们认为,代谢物对信号通路的调控作用是细胞代谢与生长对话的重要桥梁。
郜恒骏:中国生物样本库与转化医学的思考
郜恒骏:同济大学消化内科学教授、主任医师、博士生导师,同济消化疾病研究所所长。
众所周知,生物样本库是生命科学基础与临床研究的关键源头,是进行大样本验证、快速实现生物医药转化医学的核心环节。近几年,我国生物样本库与转化医学得到政府与科学家们的高度关注、医院领导与专家们的高度重视、企业与技术部门大力支持,广大科研、医务工作者的积极响应,呈现良好发展势头。
中国医药生物技术协会组织生物样本库分会(BBCMBA),于2009年9月由卫生部、民政部批复成立,并于2013年顺利进行了改选,第二届专业委员会由全国100多家知名医院、134名领域著名、知名专家组成。分会已牵头举办了五届中国组织生物样本库标准化建立与应用研讨会、两届上海生物样本库与转化医学论坛。
今年,第六届全国大会在北京隆重召开,预计规模达千人。分会与国家863分子分型项目组、癌症基因组共同编写了中国生物样本库与数据库建立的指南,并牵头组织全国生物样本库领域的20余名专家制定了中国医药生物技术《生物样本库》行业标准(试行版)、翻译《2012 ISBER最佳实践》,均已公开发布,为我国数百家医院提供了培训。
2013年分会成立了中国生物样本库的质量检查与达标论证工作组,制定了自评表与质量达标检查细则和评分标准,并着手制定系列生物样本的国家标准以保证其样本资源的质量。分会还建立了中国虚拟生物样本库,旨在利用此网站加强我国生物样本优势资源的交流、合作和共享。该组织越来越成为我国该领域唯一国家级权威机构。
目前,我国生物样本库有专家库、科室库、多学科库、重大项目库、医院库、区域库等,不少医院(尤其三甲医院)纷纷着手建立自己的样本库,其中有精品库、价值库、特色库,恕我直言,也有不少垃圾库、死库。转化医学中心也如雨后春笋,已达数百个。
然而,什么是转化医学?其本质是什么?转化什么?如何实践?有这样的担心:几年后老外的仪器设备卖了,而漂亮的转化医学中心却空着、仪器设备沦为废铁。还是静下心来、脚踏实地地做成一些转化工作。
中国生物样本库与转化医学的发展思考:生物样本库的发展趋势是标准化、专业化(人才)、特色化(地域与学科)、精品化(求质量不比数量)、信息化(中心)、集约化(银行)、自动化、国际化与价值化(强调应用)。为促进我国转化医学研究与产业化的健康发展,加强国际交流与合作,我中心、分会与美国转化医学杂志(AJTR)在美国联合注册成立了美中转化医学协会(UCATM),分别在中国、美国召开中美转化医学论坛。
黄民:药物基因组学在个体化用药中的应用
传统的“千人一面”药物治疗模式下药物的有效仅为25%-80%,临床上虽进行常规的治疗药物监测(TDM),但由于存在滞后性仍不能从根本上解决问题;只有探索出造成药动学及药效学个体差异的原因从而实现个体化用药才是最有效的解决途径。
多年的研究发现20%~95%的药物反应和处置的个体差异是由遗传因素引起的,因此药物代谢酶、药物转运体、药物靶点的遗传多态性是个体化用药的研究热点。随着药物基因组学以及DNA分析检测技术的发展,使得基于遗传因素指导临床用药的药物越来越多,截至目前,美国FDA已经为超过130个药物的标签中增加了药物基因组学生物标志物信息,但种族间遗传因素的巨大差异不容忽视。
本实验室近十余年来与临床紧密合作,开展有关中国人群个体化用药生物标志物的研究,演讲者将着重介绍他克莫司、环孢素A、华法林、环磷酰胺等个体化用药的最新研究结果。
王景林:飞行时间质谱技术在病原微生物鉴定上的应用与前景
王景林:研究院、军事医学科学院微生物流行病研究所毒素学实验室主任。先后承担国家自然科学基金、“863”计划、传染病防治重大专项、科技支撑计划及军队重点等20余项科研课题。
近年来,基质辅助激光解吸附/电离-飞行时间质谱(matrix-assisted laser desorption/ionization-time of flight mass spectrometry, MALDI-TOF MS)技术在病原微生物的检测和鉴定上得到了快速发展和应用。
采用全细胞分析方法,将微生物培养物简单处理后直接点样,在基质辅助下获取未知微生物样本的全细胞蛋白质谱图,每个质谱蛋白峰代表微生物细胞经激光解析后产生的不同碎片分子,不同的属、种甚至不同株的微生物都有各自的特征性质谱蛋白峰,通过检索已知微生物的蛋白指纹图谱数据库,从而可以实现微生物的快速检测、鉴定和分型以及进化树分析。
我们利用MALDI-TOF MS技术在病原微生物试验研究,结合国内外的最新进展,介绍MALDI-TOF MS技术在病原微生物鉴定领域的应用与前景。
我们体内的微生物是如何塑造了我们
罗博·奈特是一个人类微生物学的开拓者,我们体内微小的单细胞生物群对于我们的健康有着巨大未知的影响。他说:”你所携带的三磅的微生物可能比你基因组所携带的单个基因更重要。“让我们来找出其中的原因。
韩厉玲:生物类似物项目成功商业化的关键因素
韩厉玲,天士力国际创新投资事业部总经理,博士。相继在麦肯锡、华源生命、复星医药、天士力等多家知名企业担任高管。
市场上生物类似物的开发很活跃,但只有很小一部分项目能取得商业化成功。我们认为需要从开发立项之日,就综合考虑科学、产业、监管、市场等多方面因素,并且在开发过程中不断动态滚动评估各种因素的变化,对项目进行阶段性回顾。生物类似物项目成功商业化的关键因素包括:
1.立题依据是否充分
2.成药性证据是否充足
3.战略适配性及其承接能力评价
4.投资回报