生物谷推荐：6月必看的重磅级研究Top10！

转眼间6月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！

科学家开发出了一种能帮助抵御人类实体瘤的新型纳米颗粒疗法。

图片来源：Science Translational Medicine (2022). DOI: 10.1126/scitranslmed.abh1261

【1】Science子刊：科学家开发出了一种能帮助抵御人类实体瘤的新型纳米颗粒疗法

doi：10.1126/scitranslmed.abh1261

肿瘤对免疫破坏的逃逸与肿瘤微环境中免疫抑制性腺苷酸的产生有关，抗癌疗法或能诱导肿瘤细胞释放三磷酸腺苷（ATP），从而促进外切核苷酸酶(ectonucleotidases)CD39和CD73迅速形成腺苷，此后就会加剧肿瘤微环境中的免疫抑制效应。近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Delivery of an ectonucleotidase inhibitor with ROS-responsive nanoparticles overcomes adenosine-mediated cancer immunosuppression”的研究报告中，来自维克森林大学医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种通过开发新型纳米颗粒从而治疗实体瘤的新型疗法，实体瘤往往存在于诸如乳腺癌、头颈癌和结肠癌等多种癌症中。

这项研究中，研究人员利用一种纳米颗粒运输名为ARL67156的小分子从而促进患癌（结肠癌、头颈癌和转移性乳腺癌）小鼠模型机体的抗肿瘤免疫反应，进而增加小鼠的存活。如今免疫疗法为人类癌症疗法带来了革命性的变革，但不幸的是，仅有20%的患者会对疗法产生反应。大多数的实体瘤往往存在着较差的微环境，这或许就使其对常规的癌症疗法并没有反应，包括免疫疗法等，但本文研究结果表明，纳米颗粒疗法或许具有一定的希望。

据研究者介绍，作为携带能量的分子，ATP的水平在利用抗癌疗法治疗的肿瘤中较高，且其会很快被在肿瘤中高度表达的一系列酶类所降解，肿瘤微环境中腺苷酸的存在或许会促进机体出现较差的疗法反应，诸如ARL67156的化合物无法单独进入实体瘤中，因为其存在不良的物理化学特性，然而，这种纳米颗粒的设计确实会促进ARL67156在实体瘤中选择性地积累和释放。

【2】Science：人类细胞中心体多样性为神经系统疾病提供新线索

doi：10.1126/science.abf9088

德国慕尼黑大学神经生物学者Magdalena Gotz正在寻求重要的线索，以阐明神经系统疾病的原因。在一项新的研究中，Gotz及其团队对人类中心体（centrosome）有了新的认识，而中心体的功能障碍与许多神经发育障碍有关。相关研究结果发表在2022年6月17日的Science期刊上。

中心体是负责在细胞分裂过程中组装细胞骨架的细胞器，这在从酵母到人类的有机体中是一项基本功能。在此之前，科学家们基于中心体的一般任务，认为它在所有细胞中都是非常相似的。然而，Gotz团队在神经元及其发育前体细胞---所谓的神经元干细胞---中评估了这一概念。Gotz说，“我们对这些细胞还有很多不了解，包括神经元的中心体与神经干细胞和其他细胞类型的中心体如何比较。”他们此后的发现从根本上挑战了所有中心体都是相同的假设。

通过与Stefanie Hauck领导的亥姆霍兹慕尼黑蛋白质组学核心机构密切合作，这些发现，中心体中的蛋白组成因细胞类型不同而有很大的不同。Gotz解释说，“我们不仅对中心体出乎意料的高度异质性感到惊讶，而且还发现了许多与之相关的意想不到的蛋白--例如，RNA结合蛋白，甚至负责剪接（对RNA的加工）的蛋白，而剪接通常发生在细胞核中。”

【3】Cancer Cell：有氧运动增强免疫系统对胰腺癌的攻击

doi：10.1016/j.ccell.2022.05.006

在一项新的研究中，来自纽约大学格罗斯曼医学院和德克萨斯大学MD安德森癌症中心等研究机构的研究人员发现有氧运动能对免疫系统进行重新编程，以减少胰腺肿瘤的生长并放大免疫疗法的效果。相关研究结果于2022年6月2日在线发表在Cancer Cell期刊上。

这项新的研究为哺乳动物中旨在攻击细菌等外来入侵者的免疫系统也能将癌细胞识别为异常的提供了新的见解。这些作者表示，运动引起的肾上腺素水平的增加导致了免疫系统的变化，包括对信号蛋白白细胞介素-15（IL-15）做出反应的细胞的活动。这些作者说，抗击疾病和修复组织的生物系统与IL-15信号交织在一起，根据不同的环境，IL-15信号要么鼓励运动后肌肉的恢复，要么扩大对胰腺癌细胞的免疫攻击。

这项新的研究发现运动促进了对IL-15敏感的CD8 T细胞的生存，并使它们归巢到小鼠胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤的数量翻倍。这类“效应”T细胞已被其他研究证明能够杀死癌细胞。其他测试发现，每周5次、每次30分钟的有氧运动使一种PDAC小鼠模型的癌症形成率降低了50%，而在跑步机上跑步三周使另一种小鼠模型的肿瘤重量减少了25%。

拷贝数标记在人类癌症中的分布。

图片来源：Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04738-6

【4】Nature：利用人工智能确定了癌症中的21种拷贝数标记

doi：10.1038/s41586-022-04738-6

在一项新的研究中，来自英国癌症研究学院、伦敦大学学院、弗朗西斯-克里克研究所、美国加州大学圣地亚哥分校和瑞典隆德大学等研究机构的研究人员利用人工智能（AI）研究并分类了癌症起始和生长时基因组---细胞的完整遗传密码---中DNA变化的大小和规模。相关研究结果于2022年6月15日在线发表在Nature期刊上。

利用人工智能，这些作者确定了21种常见的缺陷，这些缺陷发生在癌症起始和生长时的DNA结构、顺序和拷贝数上。一类称为拷贝数标记（copy number signature）的常见缺陷可能帮助指导医生进行反映肿瘤特征的治疗。

当你观看美国流媒体播放平台Netflix时，会产生关于你观看的电影和电视剧类型的数据，你观看它们的频率，以及你是否给它们一个“大拇指”或“小拇指”。Netflix使用一种算法来分析这些大量的数据，在你观看的内容中找到模式，然后在你滚动浏览Netflix时推荐新的电影和电视剧。

在伦敦大学学院的Nischalan Pillay博士和加州大学圣地亚哥分校的Ludmil Alexandrov博士的领导下，这些作者构建出一种类似的算法，可以筛选出成千上万行的基因组数据，挑出染色体如何组装和排列的共同模式。然后，该算法可以对出现的模式进行分类，并帮助科学家们确定癌症中可能出现的缺陷类型。利用该算法，这些作者在9873名患有33种不同类型癌症的患者的完全测序的基因组中寻找模式。该算法确定了肿瘤中染色体结构和数量的21种常见缺陷，并将它们归类为不同的拷贝数标记。

【5】Science：利用基于人工智能的结构预测分析人类核孔复合体

doi：10.1126/science.abm9506

在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克生物物理研究所、欧洲分子生物学实验室海德堡总部和法兰克福大学等研究机构的研究人员使用基于人工智能（AI）的预测，生成了大量的人类NUP及其亚复合物的结构模型。所产生的模型涵盖了迄今为止在结构上尚未表征的多种结构域和界面。与以前的和未发表的X射线和低温电镜结构进行比对，显示出前所未有的准确性。相关研究结果发表在2022年6月10日的Science期刊上，论文标题为“AI-based structure prediction empowers integrative structural analysis of human nuclear pores”。

这些作者获得了人类NPC的收缩和扩张构象状态的高分辨率低温电子断层图。利用综合建模，他们将单个NUP的结构模型整合到低温电子断层图中。他们明确地纳入了几种起连接作用的NUP，并追踪它们在NPC支架上的轨迹。他们非常详细地阐明了膜相关NPC和跨膜NUP如何分布在内外核膜的融合拓扑结构中。由此产生的结构模型将人类NPC支架的结构覆盖率提高了约两倍。他们对照早期和新的实验数据广泛地验证了他们的模型。他们的模型的完整性使他们能够在一种明确的膜环境和溶剂中对NPC支架进行微秒级的粗粒度分子动力学模拟。这些模拟显示NPC支架在没有膜张力的情况下，可以防止原本稳定的双膜融合孔收缩到较小的直径。

【6】Nat Biotechnol：全球首例：将人类的肝脏在特殊的灌注机中治疗 随后成功移植到患者体内

doi：10.1038/s41587-022-01354-7

近日，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“Transplantation of a human liver following 3 days of ex situ normothermic preservation”的研究报告中，来自Liver4Life研究团队等机构的科学家们通过研究开发了一种新型的灌注机，其或能使人体器官在体外存放三天后植入患者体内成为可能，这种新型设备能尽可能地准确模仿人体从而为人类肝脏提供理想的条件，其中的一个泵能替代心脏，一种氧合器能替代肺部，一种透析单元能发挥肾脏的功能，此外，许多激素和营养物质的灌注能执行肠道和胰腺的功能。

与人体中的隔膜一样，机器也能根据人类呼吸的节律来移动肝脏，这篇研究报告中，研究人员首次展示了这种灌注技术或许就能使得肝脏在人体外储存数天成为可能。研究人员在机器中利用多种药物来储备肝脏，以这种方式或许就能将肝脏转变成为一种良好的人类器官，尽管其最初因为较差的质量并未获批用于移植，经过多天的灌注（即器官的机械循环）或许就能使得抗生素或激素疗法，以及肝脏代谢的优化成为可能；此外，冗长的实验室或组织检测或许能在没有时间压力的情况下进行，正常情况下这或许是不可能的，因为如果器官以传统的方式储存在冰面和市面上的灌注机中，其仅能储存12个小时。

作为批准个体疗法尝试的一部分，临床医生让瑞士移植等待名单上的一名癌症患者选择使用这种处理过的人类肝脏，经过患者同意后，2021年5月该名患者接受了肝脏移植，移植几天后该名患者出院了，目前其健康状况良好，他表示，非常感谢挽救了他生命的器官以及背后的研究人员，由于该名患者的肿瘤进展迅速，其几乎没有机会在合理的时间内从等待名单上获取肝脏移植的名额。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35681059/

【7】Nat Biotechnol：一种新型技术或仅需通过单次注射就能治疗HIV感染

doi：10.1038/s41587-022-01328-9

近日，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“In vivo engineered B cells secrete high titers of broadly neutralizing anti-HIV antibodies in mice”的研究报告中，来自以色列特拉维夫大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型独特的AIDS疗法，其或能被开发成为疫苗或对HIV患者进行一次性治疗。本文研究中，研究人员分析了如何工程化改造患者机体中的B细胞，从而促使其分泌抗HIV抗体来应对病毒的感染。

在过去20年里，由于实施了将这种致死性疾病转化为慢性疾病的治疗性手段，很多AIDS患者的生活得到了明显改善，然而，在找到能为患者提供永久性治愈的治疗方法之前，科学家们或许还有很长的一段路要走，其中一种可能性的方法就是进行一次性注射，这种策略是在Barzel博士的实验室中开发的，其所开发的技术能对患者体内的B细胞进行遗传工程化改造来使其分泌能抵御HIV病毒的中和性抗体。B细胞是一类负责产生抵御病毒等微生物的抗体的白细胞，其主要产生自骨髓中，当其成熟时B细胞能进入血液和淋巴系统中，并从这些位点达到机体不同部位。

研究者Barzel解释道，直到现在仅有少数科学家能在体外对B细胞进行工程化改造，这项研究中我们首次在体内对其改造并使得这些细胞能产生所想要的抗体，这种基因工程技术是利用源自病毒的病毒载体来完成的，这些病毒会被设计成为不会对机体造成损伤，而只是将编码抗体的基因带入机体的B细胞中。此外，在这种情况下，研究人员就能准确地将抗体引入到B细胞基因组的理想位点中，所有接受疗法的动物模型都会产生反应且机体中含有大量的所需抗体，研究人员从血液中产生了抗体并且确保其能有效中和培养皿中的HIV病毒。

基因编辑是通过CRISPR技术来完成的，研究者表示，他们将CRISPR能引导基因的能力加入到了理想的位点中，同时还利用病毒载体将理想的基因引入到了理想的基因中，这样一来，研究人员就能对患者机体中的B细胞进行工程化改造，他们利用了两种AAV家族的病毒载体，其中一种携带编码理想抗体的序列，另一种携带编码CRISPR系统的序列，当CRISPR切断B细胞基因组中的所需位点时，其就会直接引入所需的基因，即编码抵御HIV病毒的基因。

【8】Science：揭示参与机体心脏修复的关键细胞及其之间相互交流沟通的机制

doi：10.1126/science.abn3027

在德国每年都有超过30万人遭受心脏病发作的折磨，在这种情况下，患者机体的心肌无法拥有充足的血液和氧气供应，从而就会导致部分心肌死亡且出现疤痕，其后果可能会从大量的心脏功能不全到心力衰竭不等；与肝脏不同，成年人机体的心脏无法再生，然而，其能够开启修复过程，但截至目前为止，研究人员并不清楚心脏修复过程到底是如何发生的，因此目前并没有有效的药物能促进机体心脏的愈合。

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Meteorin-like promotes heart repair through endothelial KIT receptor tyrosine kinase”的研究报告中，来自德国汉诺威医学院等机构的科学家们通过研究发现了参与心脏修复的特殊细胞，同时揭示了这些细胞之间相互交流沟通的分子机制，他们发现了一种新型的信使物质能控制心脏的伤口愈合，这或许有望帮助开发新型靶向性疗法。

文章中，研究人员重点对名为KIT的受体进行研究，该蛋白是由多种细胞产生，包括骨髓中的造血干细胞，研究人员发现，KIT在作为所谓的干细胞因子的结合位点上扮演着非常重要的角色，这种信使物质能激活KIT阳性的干细胞并促使其分化为多种血液细胞，而研究人员在心脏中也发现了KIT阳性的细胞。研究者Marc Reboll说道，然而，这些并不是长期以来怀疑的干细胞，而是血管细胞，KIT阳性的血管细胞能确保在心脏病发作时形成新的心脏血管，然而，对KIT激活非常必要的干细胞因子在心脏中几乎检测不到。如今研究人员已经解决了这个矛盾，其在心脏中发现了一种新型的信使物质，其能精确结合到KIT受体上并能启动心脏的修复过程。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35726060/

【9】Nat Immunol：特殊蛋白在T细胞形成时在打破细胞屏障上发挥着重要作用

doi：10.1038/s41590-022-01232-z

高迁移率组（HMG）转录因子TCF-1对于早期T细胞发育非常必要。近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“TCF-1 promotes chromatin interactions across topologically associating domains in T cell progenitors”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，蛋白TCF-1或能使得原本绝缘的DNA片段的各个部分以一种T细胞发育需要的方式来进行混合（T细胞是机体免疫系统的关键元件），这种蛋白质在T细胞产生过程中所扮演的关键角色或许有望为科学家们开发新型免疫疗法提供一定的启示。

哺乳动物的DNA能以三维结构折叠，从而就会在基因组形成被认为是不同的邻域，这些被称为拓扑关联结构域（TADs）的邻域是与其它邻域绝缘的DNA部分，旨在控制不同基因的表达，有时这些邻域需要相互融合，因为一块邻域中的一块DNA或许需要控制和发展另一邻域中的一组的独特的基因。通过研究TCF-1蛋白的机制以及其如何重新配置基因组，研究人员发现，TCF-1蛋白或许拥有一种独特的能力，其能在T细胞发育过程中使得邻域中的细胞具有可塑性。

研究者Vahedi说道，这些结构域或绝缘的邻域就好像是保持社交距离的贴纸一样，其会说，离远点，请保持一定距离，但这种蛋白质的作用就是去除这些贴纸。利用多种基本的科学实验，研究人员发现，当T细胞开始发育时，TCF-1能与蛋白CTCF一起靶向作用绝缘的邻域的边界，从而削弱绝缘部分并使得这些此前被阻断的相邻邻域之间的距离最小化；随着T细胞不断成熟，TCF-1与CTCF之间的共同结合会增加不同邻域之间的相互作用，这或许就提示，TCF-1在T细胞的发育和成熟过程中扮演着非常必要的角色，T细胞是免疫疗法的重要组成部分，研究人员旨在操控T细胞来作为药物来增殖并杀灭癌细胞。

【10】Cell Rep：揭示肿瘤细胞让免疫细胞“变坏”的机制

doi：10.1016/j.celrep.2022.110977

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Single-cell RNA-seq of a soft-tissue sarcoma model reveals the critical role of tumor-expressed MIF in shaping macrophage heterogeneity”的研究报告中，来自西达赛奈医学中心等机构的科学家们通过研究发现，称之为软组织肉瘤的癌变肿瘤或许会产生一种特殊蛋白，其能将免疫细胞从攻击肿瘤转向促进肿瘤进展，相关研究结果或有望帮助开发治疗人类软组织肉瘤的新型疗法。

这项研究中，研究人员重点对肿瘤微环境进行研究，肿瘤微环境是肿瘤招募血管和其它细胞的微生态系统，其能为肿瘤细胞供给营养并帮其存活；研究者Jlenia Guarnerio说道，肿瘤同时也会招募免疫细胞，这些免疫细胞能够识别和攻击肿瘤细胞，但我们发现，肿瘤细胞会分泌一种改变其生物学的蛋白质，所以实际上其并不会杀灭肿瘤细胞，而是做了相反的事情。

软组织肉瘤是一种发生于肌肉、脂肪、血管、神经、肌腱和关节中的罕见癌症类型，其通常好发于手臂、腿部和腹部等，据美国癌症协会数据显示，每年在美国这种癌症都会造成5000多人死亡。当通过比较人类和实验室小鼠的多种软组织肉瘤样本后，研究者指出，大部分肿瘤的微环境中都含有大量称之为髓系细胞的免疫细胞。令人震惊的是，如此一大部分比例的免疫细胞都是髓系细胞，既然其并没有杀死肿瘤细胞，那么其一定在做一些事情来促进肿瘤的生长，事实上，研究人员对肿瘤样本的分析揭示了很多髓系细胞或许会采用一种促进肿瘤进展的功能。为了阐明引起这种改变的原因，研究人员分析了肿瘤细胞所分泌的蛋白质以及髓系细胞表面的受体（能用来交流沟通的元件细胞），他们分析了这两类细胞群之间的串扰，结果发现，肿瘤细胞能表达高水平的名为巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）的蛋白质，而且髓系细胞也拥有能感知MIF蛋白的受体，这或许就使其能转换生物学特性，促进而并非阻断肿瘤的生长。（生物谷Bioon.com）

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