首次提出，中山大学宋尔卫团队合作2026年首篇重量级文章
来源：iNature 2026-01-06 11:06
该研究揭示了NET的形成机制，并阐明了NET-CCDC25在治疗耐药中的相互作用，强调了CCDC25是抗癌干预的一个有吸引力的靶点。
中性粒细胞胞外陷阱（NETs）与癌症进展有关；然而，NET-DNA在治疗耐药中的功能作用和临床重要性尚不清楚。
2026年1月2日，中山大学杨林槟、聂蔓及宋尔卫共同通讯Journal of Clinical Investigation 在线发表题为Tumor-derived neutrophil extracellular trap–associated DNA impairs treatment efficacy in breast cancer via CCDC25-dependent epithelial-mesenchymal transition的研究论文，该研究发现化疗和放疗在乳腺癌患者和小鼠模型的原发肿瘤和转移器官中引起NET-DNA的形成，并且NET-DNA的水平与治疗耐药性相关。
机制上，抗癌治疗产生的肿瘤碎片中的组织蛋白酶C被巨噬细胞吞噬，通过激活TLR4/NF-κB信号通路，驱动CXCL1/2和补体因子B的产生，从而促进NETosis，损害治疗效果。重要的是，该研究通过丙酮酸激酶亚型M2介导的STAT3磷酸化诱导癌细胞上皮-间质转化，证明了NET-DNA传感器CCDC25在NET介导的治疗耐药中不可或缺。临床上，肿瘤CCDC25丰度与化疗患者预后不良密切相关。
总的来说，该研究揭示了NET的形成机制，并阐明了NET-CCDC25在治疗耐药中的相互作用，强调了CCDC25是抗癌干预的一个有吸引力的靶点。
乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因。虽然手术是早期疾病的主要治疗方法，但化疗和放疗对于减少复发是必不可少的。在转移性疾病中，全身化疗是主要的治疗方法。然而，化疗/放疗耐药的出现仍然是一个主要的临床障碍，严重影响患者的生存结果。这些细胞毒性疗法不仅直接杀死肿瘤细胞，而且还触发损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，包括核蛋白、核酸和细胞因子。
虽然这些危险信号可以刺激保护性抗肿瘤免疫，从而提高治疗效果，但它们同时有助于形成免疫抑制微环境，从而驱动免疫功能障碍。然而，DAMPs调节肿瘤免疫和影响治疗结果的确切机制尚未完全阐明。
细胞外NET-DNA是中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的DNA成分，是危险信号的重要组成部分。它形成一个网状结构，由装饰有颗粒蛋白的去致密DNA组成，并由中性粒细胞释放。NET-DNA最初被认为是一种抗微生物防御者，与感染性疾病和各种系统性自身免疫性疾病的病理生理有关。最近，越来越多的研究将NET-DNA与肿瘤进展联系起来，表明靶向NET-DNA可显著抑制肿瘤转移。
然而，其在化疗和放疗耐药中的作用仍不清楚。此外，一些研究表明，NET-DNA还有助于树突状细胞的成熟和T细胞介导的免疫应答的激活。通过DNase I靶向NET-DNA可以避免组织损伤蛋白，如组蛋白和蛋白酶，这些已知会导致严重的组织或器官损伤。因此，有必要探索一种更有效的NET-DNA阻断方法，以最大限度地减少组织损伤，同时保持免疫反应。
文章模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）
该研究旨在探讨NET-DNA在乳腺癌化疗和放疗耐药中的作用。小鼠肿瘤的单细胞RNA测序（scRNA-Seq）揭示了治疗诱导的中性粒细胞浸润和NET释放（NETosis），这在接受新辅助化疗的乳腺癌患者中得到证实。机制上，来自肿瘤碎片的巨噬细胞吞噬的组织蛋白酶C （CTSC）激活TLR4/NF-κB信号，上调CXCL1/2和补体因子B (CFB)，以驱动中性粒细胞募集和NET形成。
此外，特异性跨膜NET-DNA受体CCDC25与临床治疗反应差有关，其阻断可克服体内外NET依赖性化疗和放疗耐药。此外，NET-CCDC25相互作用导致癌细胞中丙酮酸激酶异构体M2 (PKM2)/STAT3介导的上皮-间质转化（EMT），并最终导致治疗耐药。
参考消息：
https://www.jci.org/articles/view/190557
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