Nat Immunol & iScience：癌症疫苗也有“增效剂”！新型抑制剂 KyA33 解锁免疫刹车，疗效大幅提升

你有没有想过，为什么有些癌症疫苗在实验室里效果显著，一到临床就 “哑火”？为什么公认防癌的维生素 A，过量补充反而可能增加癌症风险？

近日，路德维希癌症研究所等机构的研究团队在《Nature Immunology》发表重磅成果，揭开了这一困扰学界的谜团——视黄酸是抑制免疫的 “隐形刹车”，而他们研发的新型小分子抑制剂 KyA33 能精准解锁这一刹车，让癌症疫苗疗效实现质的飞跃。

癌症免疫治疗是近十年肿瘤治疗的革命性突破，2022 年全球市场规模已超千亿美元，树突状细胞（DC）疫苗更是被寄予厚望。它通过提取患者自身免疫细胞，在体外 “训练” 其识别肿瘤抗原，再回输体内激活特异性 T 细胞攻击癌症。但理想与现实差距甚远，尽管经过数十年研究，DC 疫苗在多数临床试验中响应率常低于 20%。

与此同时，流行病学数据也呈现矛盾：维生素 A（代谢产物为视黄酸）长期被认为具有防癌作用，但多项大型队列研究（如 [2]）显示，过量补充反而与肺癌、前列腺癌等发病率上升相关，这背后藏着免疫调控的关键玄机。

研究团队发现了核心机制：在 DC 疫苗常规培养过程中，正在分化的树突状细胞会大量表达 ALDH1A2 酶，进而生产视黄酸。这种内源性视黄酸会激活细胞核内信号通路，反过来抑制 DC 细胞成熟，削弱其激活抗肿瘤 T 细胞的能力。就像 DC 细胞一边被训练攻击肿瘤，一边被自身产生的视黄酸压制，导致回输体内时战斗力大打折扣。

更糟的是，这些视黄酸还会促进肿瘤微环境中免疫抑制性巨噬细胞的发育，进一步恶化抗癌免疫环境。而通过基因敲除 ALDH1A2 或用小分子抑制剂阻断其功能，DC 细胞的成熟度和功能会显著恢复，疫苗效果大幅提升。

图：ALDH1A2缺失可促进APC在抗原呈递和T细胞活化过程中的活性

基于这一机制，研究人员研发出高效 ALDH1A2/3 双抑制剂 KyA33。它具备良好的类药性，无明显脱靶效应，解决了视黄酸信号通路这一长期未被成功靶向的 “硬骨头” 难题——这一通路是首个被发现的核受体通路，此前药物开发一直受阻，而研究团队通过计算与大尺度筛选相结合的策略，成功突破了这一历史困境。在黑色素瘤小鼠模型中，经 KyA33 处理后的 DC 疫苗引发强烈的抗原特异性免疫反应，显著延缓肿瘤发生与发展；即便单独使用 KyA33，也能直接抑制肿瘤生长，展现出优异的免疫治疗潜力。

这一发现还解开了维生素 A “亦正亦邪” 的百年悖论。视黄酸在细胞培养中能诱导癌细胞凋亡，让维生素 A 长期顶着 “抗癌” 光环，但临床数据却截然相反。研究者解释，癌细胞虽高表达 ALDH1A3（同样能产生视黄酸），但自身已对视黄酸信号不敏感，避开了其抑癌作用；同时，癌细胞分泌的视黄酸会涌入肿瘤微环境，专门压制免疫攻击，尤其是扰乱 T 细胞功能。也就是说，维生素 A 对癌细胞影响有限，却悄悄 “策反” 了免疫系统，使其对肿瘤 “视而不见”，这也完美解释了它与癌症之间的复杂关系。

目前，研究人员已联合创立生物科技公司 Kayothera，致力于将 ALDH1A 抑制剂推向临床，应用于癌症、糖尿病、心血管疾病等多种与视黄酸信号相关的疾病。这项研究不仅揭示了 DC 疫苗疗效受限的关键机制，更提供了简单有效的解决策略——在制备疫苗时加入抑制剂，关掉免疫刹车。未来，癌症疫苗或许将告别 “单打独斗”，与 KyA33 这样的小分子抑制剂联手，真正点燃免疫系统的抗癌战火，为更多患者带来新的治疗希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

[1] Fang, C., Esposito, M., Hars, U. et al. Targeting autocrine retinoic acid signaling by ALDH1A2 inhibition enhances antitumor dendritic cell vaccine efficacy. Nat Immunol (2026). doi:10.1038/s41590-025-02376-4

[2] Mark Esposito,Cao Fang,Yong Wei，et al. Development of retinoid nuclear receptor pathway antagonists through targeting aldehyde dehydrogenase 1A3, iScience,November 21, 2025,doi: 10.1016/j.isci.2025.113675