Cell子刊：武汉大学钟波/林丹丹合作揭示STING激动剂在临床中疗效受限非新机制
来源：iNature 2026-01-23 12:40
该研究表明Siglec-Flow巨噬细胞中MITA/STING驱动的CD38诱导促进调节性T细胞存活和非小细胞肺癌进展。
干扰素(IFN)基因刺激剂(STING，也称为IRF3激活介质])是一种2′3′-环鸟苷一磷酸腺苷(cGAMP)受体，它激活I型IFN反应以抑制肿瘤细胞中的肿瘤发生。然而，STING激动剂显示出有限的抗肿瘤临床效果。
2026年1月12日，武汉大学钟波、林丹丹共同通讯在Developmental Cell在线发表题为MITA/STING-driven CD38 induction in Siglec-Flow macrophages promotes regulatory T cell survival and non-small cell lung cancer progression的研究论文。该研究表明Siglec-Flow巨噬细胞中MITA/STING驱动的CD38诱导促进调节性T细胞存活和非小细胞肺癌进展。
该研究发现， 在KRAS突变驱动的原发非小细胞肺癌中，巨噬细胞内的STING-CD38轴通过耗竭肿瘤微环境内的NAD，促进调节性T细胞（Treg）的存活，塑造免疫抑制状态并最终促进肿瘤进展，为STING激动剂在临床中疗效受限提供了一种机制层面的解释。
肿瘤细胞固有的DNA片段由cGAMP合酶(cGAS)检测，cGAS合酶催化cGAMP的合成，通过STING引发I型IFN反应，增强树突细胞(DC)抗原呈递并激活CD8+ T细胞。cGAMP或STING激动剂给药在皮下同基因模型中始终显示抗肿瘤效果。
然而，STING在癌细胞中经常沉默，为癌症进展和转移提供了免疫逃避策略。此外， 肺癌细胞通过单极纺锤体1激酶(MPS1)介导的染色体分离保真性主动减少细胞内cGAMP积累，并将cGAMP输出到细胞外空间。虽然肿瘤细胞固有的STING已被广泛检查，但STING在肿瘤微环境(TME)中其他细胞类型中的作用仍未完全了解。
STING激活TME中IRF3依赖的I型干扰素和NF-κB驱动的促炎细胞因子。虽然IRF3IFN轴促进DC成熟和CD8+ T细胞募集，但cGAMP也可以通过IRF3依赖但IFN不依赖的途径在胰腺癌中诱导白细胞介素(IL)-35。此外，STING-NF-κB轴的慢性激活与免疫抑制性TME的发展有关。例如，Tmem173S365A小鼠中，STING介导的IRF3磷酸化有缺陷，但通过TBK1激活NF-κB的激活仍然完整，表现出T细胞死亡和肿瘤增生增强。
尽管STING激动剂如DMXAA、ADU-S100、MK-1454和BMS-986301在皮下小鼠模型中具有强劲的抗肿瘤疗效，其有限的临床疗效可能反映了TME偏向NF-κB激活的偏好，这一机制尚不明确。
机理模式图（图源自Developmental Cell）
在这里，研究人员证明巨噬细胞中的STING促进了KRasG12D原位非小细胞肺癌小鼠模型中调节性T细胞(Tregs)的存活和非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)的进展。从机制上讲，STING介导的核因子κB (NF-κB)激活上调了Siglec-Flow巨噬细胞中的CD38，以水解肿瘤微环境(TME)中的细胞外烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。
STING或CD38的基因缺失，或药物CD38抑制，恢复NAD水平，通过ART2-P2RX7轴触发Treg凋亡，并增强抗肿瘤CD8+ T细胞反应。重要的是，CD38抑制提高了低剂量抗CTLA4治疗的疗效。这些发现揭示了巨噬细胞中先前未表征的cGAMP-STING-CD38轴支持Treg存活和非小细胞肺癌进展，并强调了免疫检查点阻断(ICB)耐药癌症的潜在治疗策略。
参考消息：
https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(25)00768-3
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
