Science子刊：突破性基因疗法有望治疗Dravet综合症

Dravet综合症是一种罕见且改变生活的癫痫形式。Dravet综合征在儿童中的发病率大约为1/15700，大多数病例是由SCN1A基因突变引起的。该基因在大脑中通过快闪中间神经元调节活动的能力中起着至关重要的作用。由于严重的癫痫发作和发育迟缓，这种疾病长期以来一直让科学家们迫切开发更有效的治疗方法。

来自艾伦研究所和西雅图儿童研究所的研究人员在Dravet综合症小鼠模型中合作开发了一种新的基因替代疗法。这种疗法缓解了症状，并导致了长期康复，没有毒性、副作用和死亡。对于那些正在努力应对Dravet综合征挑战的家庭来说，这是一项突破性的进展。相关研究结果发表在Science Translational Medicine杂志上。

艾伦研究所副研究员Boaz Levi博士说，“服用癫痫药物的人经常抱怨这些药物非常有效；他们可以减缓癫痫发作，但这会对他们的大脑产生很大影响。因此，我们的目标是非常精确，我们可以只递送缺失的基因，并真正靶向神经回路。因此，它可以更安全、更有效，并显著减少副作用。”

这种新疗法涉及一种创新的两步策略：（1）精确的基因递送：使用专门的增强子（像开关一样控制特定基因何时何地开启的短片段DNA），就能够靶向Dravet综合征患者中有缺陷的特定细胞；（2）解决基因大小限制的难题：基因治疗是通过AAV载体完成的。

用端脑GABA能中间神经元独立标记物观察细胞类别特异性

AAV是无害的病毒，可以将基因携带到细胞中。但是SCN1A基因太大，无法放入传统的AAV载体中，因此他们通过使用蛋白融合机制（split-intein）克服了这一障碍，该机制将这个基因分成两半，以便携带到细胞中并在细胞内重新组装。每一半都由一种单独的AAV载体传递到同一个细胞，在那里它们融合在一起形成最终的基因。这就像把一大块家具分两部分送到你家里，因为它不能穿过前门，然后在里面重新组装。

在这项研究中，经过治疗的小鼠表现出显著的改善。癫痫发作得到缓解，恢复时间长，没有观察到不良反应。

接下来是什么？一条充满希望的前进道路

这些结果不仅支持AAV介导的SCN1A基因替代的潜力，还突显了细胞特异性疗法在对抗Dravet综合征等遗传性疾病中的关键作用。

Levi说，“这些人的生活水平将受到严重影响。我们希望这种基因疗法能对家庭产生巨大影响，这让我很兴奋。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

John K. Mich et al, Interneuron-specific dual-AAV SCN1A gene replacement corrects epileptic phenotypes in mouse models of Dravet syndrome, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adn5603.