3月24日世界结核病防治日 结核病研究领域研究进展！

结核病一种因结核分枝杆菌感染所引起的严重疾病，其主要通过呼吸道传播，WHO发布的《2021年全球结核病报告》指出，目前结核病仍对全球的公共卫生造成严重威胁，据估计，2020年全球新发结核病患者987万，150万人死于结核病；我国新发肺结核人数为84.2万，仅次于印度，居全球第二位。

3月24日是全球第27个防治结核病日，今年的结核病日的主题是“生命至上 全民行动 共享健康 终结结核”。本文中，小编整理了近年来科学家们在结核病研究领域取得的最新研究进展，分享给大家！

结核分枝杆菌的扫描电镜照片。

图片来源：NIAID

【1】Nat Commun：科学家识别出一种有望帮助开发结核病新型疗法的潜在靶点

doi：10.1038/s41467-021-26941-1

人类病原体结核分枝杆菌依赖于宿主机体的脂肪酸作为碳源，然而，脂肪酸的β-氧化作用是由多余的酶类所介导的，这或许就会阻碍靶向作用这一通路的抗结核病药物的开发。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency kills Mycobacterium tuberculosis in vitro and during infection”的研究报告中，来自威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过研究发现，结核分枝杆菌或许有一个让人意想不到的弱点，未来或有望开发靶向作用这一弱点的结核病药物。

文章中，研究人员调查了一种此前从未被深入研究过的结核分枝杆菌酶类所扮演的关键角色，并发现，该酶类对于结核分枝杆菌分解可用的脂肪酸来提供能量和分子组件用于生长和生存至关重要，仅仅剔除这种称之为EtfDMtb的酶类或许就会使得结核分枝杆菌无法在小鼠机体中持续进行感染。Sabine Ehrt教授表示，这种酶类是一种非常具有吸引力的结核病药物靶点，沉默其表达不仅能让细菌挨饿，还会对其产生额外的毒性效应。

这一发现源于Tiago Beites博士的观察发现，当其在分析结核分枝杆菌的蛋白功能时，他注意到两种蛋白或与人类代谢酶类ETF-α和ETF-β有着非常相似的地方，ETF-α和ETF-β参与到了脂肪酸的代谢过程中，而且其发生突变还会引发代谢性疾病。深入研究后研究人员最终发现了两种结核分枝杆菌蛋白，研究者将其命名为EtfAMtb和EtfBMtb，其能共同作用形成一种酶类，且能与另一种结核分枝杆菌酶类（EtfDMtb）一起工作，来执行一种类似的代谢功能，具体而言就是称之为脂肪酸β氧化的分解相关过程。

【2】Cell Rep Med：一种新型策略或有望帮助开发有效的结核病疫苗

doi：10.1016/j.xcrm.2021.100372

尽管卡介苗（BCG）能为机体提供部分保护力，但结核病仍然是引发感染性疾病死亡的主要原因，而且每年大约有高达150万人因结核病而死亡；近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports Medicine上题为“A recombinant bovine adenoviral mucosal vaccine expressing mycobacterial antigen-85B generates robust protection against tuberculosis in mice”的研究报告中，来自普渡大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型策略，其或能帮助开发治疗结核病的新型有效疫苗。

结核分枝杆菌（Mtb，Mycobacterium tuberculosis）是引发全球人群感染死亡的主要原因，每年大约会引发150万人死亡，全球大约三分之一的人群都会发生Mtb的隐性感染；而卡介苗被广泛用作抵御结核病的疫苗，但其对新生儿和成人肺结核的保护作用并不一样；然而卡介苗所提供的保护作用在婴儿群体中大约在0%-80%之间不等，儿童会常规接种疫苗，但Mtb传播到大脑和结核性脑膜炎仍然会发生。

这篇研究报告中，研究人员联合研究，通过纳入了一种自噬介导的抗原呈递，开发出了一种新型的TB疫苗配方，从而就能在机体中开启增强的T细胞反应，研究者指出，这种新型配方或能改善机体结核病特异性免疫反应。研究者Mittal博士表示，我们的疫苗策略在没有卡介苗或提前接种卡介苗的情况下同样有效；这一点很重要，因为Mtb流行的国家中大多数人群都已经接种了卡介苗进行结核病的预防了。

【3】EMI：我国科学家解析结核杆菌核糖体大亚基与抗生素结合的三维结构

doi：10.1080/22221751.2021.2022439

由结核杆菌引起的结核病是全球重要的慢性疾病。据世界卫生组织发布的《2019年全球结核病报告》数据，全球结核潜伏感染人群约17亿，占全人群的1/4左右，结核病仍是全球前10位死因之一。目前结核杆菌耐药性问题日益严重，了解结核杆菌耐药机制并研发新的治疗结核病药物对实现“终止结核病策略”意义重大。

近日，复旦大学和北京大学为主的联合团队在《Emerging Microbes & Infections》杂志上发表了题为“Cryo-EM structure of Mycobacterium tuberculosis 50S ribosomal subunit bound with clarithromycin reveals dynamic and specific interactions with macrolides”的文章，该研究解析了结核杆菌核糖体大亚基与大环内酯类抗生素克拉霉素（Clarithromycin，CTY）结合的冷冻电镜三维结构。

研究团队发现抗生素CTY结合位点位于结核杆菌核糖体大亚基新生肽链通道靠近rRNA第2062位腺嘌呤（A2062）的位置，与其他大环内酯抗生素的结合位置基本一致。研究团队基于研究获得的密度图，认为结合CTY的结核杆菌大亚基的A2062存在两种构象；与已发表的核糖体与大环内酯结合的结构比较，认为A2062与特定的大环内酯类抗生素结合的动力学可能调节肽基转移酶向翻译阻滞方向发展。该研究对结核杆菌核糖体大亚基A2062与大环内酯类药物的动力学研究结果，可能有助于合理设计下一代抗结核药物，以对抗日益严重的结核杆菌耐药问题。

图片来源：Unsplash/CC0 Public Domain

【4】Nat Commun：全基因组测序揭示结核分枝杆菌的抗生素“预抗性”特征！

doi：10.1038/s41467-021-27616-7

细菌全基因组测序的最新进展让研究人员成功绘制出了结核分枝杆菌抗生素耐药基因组特征的完整目录；近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Genomic signatures of pre-resistance in Mycobacterium tuberculosis”的研究报告中，来自帝国理工学院等机构的科学家们通过研究首次发现了细菌中“预抗性”（pre-resistance）存在的迹象，相关研究结果或能帮助临床医生未来选择针对细菌性感染的最佳疗法。

文章中，研究人员对3000多份结核病样本进行全基因组测序，并在近20年里来追踪患者的结核病感染情况；结核分枝杆菌（MTB）是一种影响肺部功能的细菌性感染性疾病，2020年在传染病引发的死亡病例中其所引发的死亡仅次于COVID-19；如果使用正确的抗生素进行治疗的话，结核病患者就能被治愈，但治疗的时间很长，而且很多患者会面临无法获得足够医疗保健的风险，如果患者无法完成整个治疗过程，或者没有药物以及药物质量较差的话，就会出现耐药性结核病的发生。

多重耐药性的结核病是一种巨大且不可持续的人类疾病负担，如今研究人员在少数国家已经发现了完全耐药的菌株，由于卫生系统正在努力应对当前新冠疫情，全球结核病治疗的进展已经大大放缓了。为了能够更好地理解并最终开发治疗结核病的新型疗法，这篇研究报告中，研究人员首次揭示了如何在耐药性突变发生之前预防结核病患者所出现的耐药性，研究人员将这一概念称之为“预抗性”，即当诸如病毒或细菌等致病微生物在未来产生耐药性的内在风险更大时。

【5】The FASEB J：科学家发现结核抵抗人群抵御结核分枝杆菌感染的固有免疫机制

doi：10.1096/fj.202100614R

结核病（TB）是由结核分枝杆菌（Mtb）引起的一类重大传染性疾病。据世卫组织发布的最新报告，在2020年，全球有近990万结核病患者，并有约151万人因结核感染导致死亡。中国科学院微生物研究所刘翠华课题组长期致力于研究Mtb等重要病原菌与宿主相互作用的分子机制，近年来发表系列研究工作，在病原菌与宿主相互作用机制方面取得重要成果，为抗结核治疗及药物研发提供了多种新思路和潜在新靶点。

以往认为，健康个体受到Mtb感染时，往往会发展成为潜伏感染者或活动性TB患者。有趣的是，近年来临床上发现有一部分与TB患者持续密切接触的个体，既不发展为活动性TB患者并显示出相关症状，也未表现出潜伏感染者的免疫学诊断特征。这类长期密切接触病原菌的健康个体被称作TB抵抗者。

目前对于这类TB抵抗者的抗感染免疫机制所知甚少，深入揭示相关机制有望为TB的预防和治疗提供新线索和新策略。近日，刘翠华课题组与首都医科大学附属北京胸科医院教授逄宇团队合作，揭示了TB抵抗者人群在应对Mtb感染时的固有免疫应答特征。该合作研究发现：与对照组、潜伏感染者及活动性TB患者相比，TB抵抗者的外周血单核巨噬细胞在受到Mtb侵染时，可产生更高水平的TNF-α、IL-1β及IL-6等细胞因子，并且其清除胞内病原菌的能力更强。

随后的一系列筛选及功能验证实验结果表明：在Mtb感染过程中，组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）仅在TB抵抗者来源的巨噬细胞中维持稳定的表达水平及酶活性，而在其他实验组人群中出现显着下降。同时，进一步抑制或沉默HDAC6可阻抑TB抵抗者来源巨噬细胞中细胞因子的分泌以及其中含Mtb的囊泡的酸化能力。这些结果提示，TB抵抗者来源的巨噬细胞高效清除Mtb感染的能力依赖于HDAC6，后者可能是一个促进细胞因子产生以及自噬流畅通进而加速Mtb清除的关键宿主因子。综上，该研究揭示了TB抵抗者人群依赖HDAC6清除Mtb感染的固有免疫新机制，为临床上TB患者密切接触者的TB感染和发病风险预测提供了重要新标识，并为靶向宿主的TB治疗提供了新思路。

【6】PLoS Pathog：识别出结核分枝杆菌抑制宿主机体免疫力的新型通路

doi：10.1371/journal.ppat.1009712

当结核分枝杆菌（Mtb）感染一个人时，机体的免疫反应对于疾病的进展过程至关重要，即要么帮助机体抵御结核分枝杆菌，要么加速感染进程。近日，一篇发表在国际杂志PLoS Pathogens上题为“Mycobacterium tuberculosis inhibits the NLRP3 inflammasome activation via its phosphokinase PknF”的研究报告中，来自马里兰大学等机构的科学家们通过研究发现了一种结核分枝杆菌引发机体免疫细胞降低其防御力的新方式，尤其是，研究人员在结核分枝杆菌中识别出了一种特殊基因，其或能抑制被感染的人类细胞中的免疫防御力，从而加速感染的进程。

本文研究或为开发基于基因的疗法或预防性疗法来治疗结合病提供了一种有效的靶点，据世界卫生组织数据显示，全球每年大约由1000万人患结核病，而且有100-200万名患者死于该病。当前的疗法仅有85%的效果，而且耐多药结核病对全球多个地方的公共卫生构成了极大的威胁。

研究者Volker Briken教授表示，为了开发出新型治疗性靶点，理解细菌蛋白与人类细胞相互作用的机制就显得尤为重要了；让我们兴奋的是，本文研究中我们发现了一种新型的相互作用形式，即结核分枝杆菌与人类细胞中的信号系统之间的相互作用，其对于细胞抵御病原体的防御力至关重要，这种相互作用形式在此前并未被科学家们观察到。

这篇研究报告中，研究人员利用结核分枝杆菌或一种非毒力的细菌来感染名为巨噬细胞的白细胞，结果发现，名为炎性小体的蛋白复合体或在感染结核分枝杆菌的细胞中会明显受到限制，但在感染了非毒力细菌的细胞中则不会；这种炎性小体能“调查”细胞内部的病原体并向细胞发出信号来启动免疫反应。

图片来源：Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.06.033。

【7】Cell：新研究揭示结核杆菌的脆弱性基因和非脆弱性基因

doi：10.1016/j.cell.2021.06.033

开发防治结核病的药物可能是一件令人沮丧的事情。一旦发现对细菌的生命周期至关重要的基因，科学家们急于开发抑制该靶标的药物，然后是失望。一系列靶向必需基因靶标的化合物对结核杆菌的生长几乎没有影响。这种细菌继续生存。科学家们又回到了原点。

如今，一项新的研究有助于解释为何基于靶标的抗生素在起步阶段遇到如此多的麻烦。一个答案是，必需基因靶标在对抗生素的脆弱程度上有所不同。来自美国洛克菲勒大学和威尔康乃尔医学院的研究人员发现，理想的靶标是如此容易受到攻击，以至于当它被轻微抑制时，细胞就无法生存。另一方面，非脆弱性基因（invulnerable gene）可以经受住几乎完全的抑制，在遭受抗生素的攻击时也能勉强维持足够的靶标活性而使细胞存活。此外，这些作者首次对病原体的脆弱性进行了量化，产生了一个指数，用于根据使基因失效并使细胞瘫痪所需的抑制量对结核杆菌中的几乎每一个必需基因进行排名。相关研究结果于2021年7月22日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Genome-wide gene expression tuning reveals diverse vulnerabilities of M. tuberculosis”。

研究者表示，基于靶标的药物发现的失败往往归因于化合物的问题，比如它无法穿过细菌包膜。这是硬币的另一面。如果你选择了一个高度脆弱的基因靶标，你就没有为自己的成功做好准备。”新的抗菌药物通常来自广泛的筛选试验。科学家们将化合物文库倾倒在实验室里培养的细菌上，看看哪些化合物能阻止细菌进一步生长。这是一种快速和非常有效的方法--每一种被批准用于治疗结核病的药物都是以这种方式发现的。

【8】Cell Chem Bio：新型抗生素可治疗耐药性结核杆菌感染

doi：10.1016/j.chembiol.2021.03.008

结核分枝杆菌的抗药性突变会对影响有效疗法的开发。在最近发表在Cell Chemical Biology杂志上的一项研究中，来自瑞典Karolinska Institutet的Robert Schnell团队评估了针对分枝杆菌细胞壁重塑的单环β-内酰胺化合物的杀菌效果。

通过针对L.D-转肽酶-2（LdtMt2， 结核分枝杆菌的有效靶标）进行设计，作者合成和表征了一系列新型N-硫代-β-内酰胺。生化分析评估了这些候选药物，并从中确定了五种化合物，它们具有与美洛培南相同或更高的靶标特异性动力学常数。质谱结合晶体学结构共同表明上述五个N-硫代-β-内酰胺类化合物通过一种非常规的方式起作用，即将硫残基从内酰胺环转移到LdtMt2的活性位半胱氨酸，进而导致靶蛋白的长期失活。最后，在体外针对结核分枝杆菌的药物敏感性和多重耐药临床分离株中评估了上述候选药物，从而证实了这些新型化合物杀伤分枝杆菌的作用。

图片来源：Pixabay/CC0 Public Domain

【9】AJHG：利用古老的DNA或能揭示结核病塑造人类机体免疫系统功能的分子机理

doi：10.1016/j.ajhg.2021.02.009

COVID-19是一种对人类生活产生巨大影响的新型传染病，近日，来自法国巴斯的研究所等机构的科学家们通过研究利用古老的人类DNA揭示了结核病是如何在过去2000年里影响欧洲人群的健康的，尤其是这种疾病对人类基因组所产生的影响，相关研究结果刊登在国际杂志American Journal of Human Genetics上，该研究不仅能帮助研究人类的进化遗传学特性，还能揭示遗传因素如何影响机体免疫系统的功能。

研究者Lluis Quintana-Murci说道，今天的人类是那些在许多诸如环境改变和大型流行病等事件中幸存下来的人群的后代，这些流行病包括黑 死病、西班牙流感和肺结核等。文章中，研究人员利用人口的遗传特性解析了自然选择如何对我们机体的基因组产生影响；他们重点对基因TYK2的突变体（名为P1104A）进行研究，此前研究人员发现，当P1104A突变体是纯合子时，当机体感染结核分枝杆菌后，该突变体与人群患病风险增加有关。TYK2会通过对干扰素信号通路产生影响来参与到机体免疫功能中。

【10】Cell Host & Microbe：科学家发现有望帮助治疗和控制结核病感染的潜在靶点

doi：10.1016/j.chom.2020.11.013

近日，一篇刊登在国际杂志Cell Host & Microbe上的研究报告中，来自德州生物医学研究所等机构的科学家们通过研究发现了一种新型通路来治疗并控制结核病（TB），结核病是一种由结核分枝杆菌（Mtb）引发的疾病，利用单细胞RNA测序技术（scRNAseq），科学家们就能深入阐明诱发结核病感染和潜伏期的分子机制。

这项研究中，研究人员首次利用scRNAseq对猕猴的结核病进行了深入研究，研究者Kaushal解释道，单细胞RNAseq是过去3-4年发展起来的一种新技术，其能让我们以更高的分辨率更细致地观察机体的免疫反应。如今我们就能够观察机体对Mtb感染所产生的免疫反应，在某些病例中，感染会进展为疾病；而在其它病例中感染则会得到有效控制。

如今，全球结核病相关的死亡人数下降了30%，然而据WHO数据显示，仅2019年就有140万人死于结核病，这种疾病仍然是困扰低收入国家人群的主要传染病之一；这也是因新冠病毒对全球卫生系统的影响所导致的COVID-19负面影响的几种疾病之一。结核病主要通过感染者的咳嗽或打喷嚏来传播，然而潜伏型结核病患者并不具有传染性，结核病是可以预防和治疗的，但如果被另外的侵入性感染（比如HIV感染）干扰的话，潜伏型的结核病就会转变活动型的结核病，如今耐药性依然是临床治疗所面临的一个主要障碍。（生物谷Bioon.com）

生物谷更多精彩盘点！敬请期待！