Nat Commun：科学家识别出一种有望帮助开发结核病新型疗法的潜在靶点

2021年12月30日 讯 /生物谷BIOON/ --人类病原体结核分枝杆菌依赖于宿主机体的脂肪酸作为碳源，然而，脂肪酸的β-氧化作用是由多余的酶类所介导的，这或许就会阻碍靶向作用这一通路的抗结核病药物的开发。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency kills Mycobacterium tuberculosis in vitro and during infection”的研究报告中，来自威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过研究发现，结核分枝杆菌或许有一个让人意想不到的弱点，未来或有望开发靶向作用这一弱点的结核病药物。

结核分枝杆菌的扫描电镜照片。

图片来源：NIAID

文章中，研究人员调查了一种此前从未被深入研究过的结核分枝杆菌酶类所扮演的关键角色，并发现，该酶类对于结核分枝杆菌分解可用的脂肪酸来提供能量和分子组件用于生长和生存至关重要，仅仅剔除这种称之为EtfDMtb的酶类或许就会使得结核分枝杆菌无法在小鼠机体中持续进行感染。Sabine Ehrt教授表示，这种酶类是一种非常具有吸引力的结核病药物靶点，沉默其表达不仅能让细菌挨饿，还会对其产生额外的毒性效应。

这一发现源于Tiago Beites博士的观察发现，当其在分析结核分枝杆菌的蛋白功能时，他注意到两种蛋白或与人类代谢酶类ETF-α和ETF-β有着非常相似的地方，ETF-α和ETF-β参与到了脂肪酸的代谢过程中，而且其发生突变还会引发代谢性疾病。深入研究后研究人员最终发现了两种结核分枝杆菌蛋白，研究者将其命名为EtfAMtb和EtfBMtb，其能共同作用形成一种酶类，且能与另一种结核分枝杆菌酶类（EtfDMtb）一起工作，来执行一种类似的代谢功能，具体而言就是称之为脂肪酸β氧化的分解相关过程。

尽管科学家们认为，结核分枝杆菌的脂肪酸代谢被众多冗余的酶类所覆盖，这或许就使得这组途径成为了一种非常糟糕的药物靶点，但研究者发现，其所揭示的三种组分的复合体对于结核分枝杆菌的正常生长和生存都至关重要，缺失EtfDMtb的结核分枝杆菌突变体或许无法利用脂肪酸或相关的胆固醇来促进其生长，其还能通过长链脂肪酸所堆积的队形作用来直接受到伤害，且不能在小鼠机体中建立长期感染。这或许是一个很好的初步迹象来表明，抑制这种酶类或许有望作为一种治疗结核分枝杆菌的有效方法。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26941-1

即使处在抗生素的时代，结核分枝杆菌感染（结核病）依然是一个主要的公共健康问题。据估计，其在任何时候度偶会感染近四分之一的人口，主要发生在南亚和东南亚、中国和非洲地区，且每年其还会引发大约150万人死亡，这远远要比其它病原体引发的死亡数量要多（除了过去两年COVID-19引起的死亡病例数）。结核分枝杆菌一直难以应对，因为其生长极其缓慢，而其能够躲避宿主机体免疫系统的攻击，尤其是在被称之为巨噬细胞的大型免疫细胞中，巨噬细胞会吞噬结核分枝杆菌但并不会完全破坏它，利用抗生素来治疗结核分枝杆菌感染是有可能的，但需要漫长的治疗方案，然而病人常常无法遵守这种漫长的治疗策略。

由于结核分枝杆菌的基因组中大约有4000个基因，因此其或许拥有能进化出对疗法耐受性的超级能力，多重耐药结核分枝杆菌菌株如今是世界上许多地方面临的一个主要的公共卫生难题，因此科学家们迫切需要开发新型药物来通过靶向作用结核分枝杆菌所利用的新机制来杀灭这种病原体。如今支持靶向作用脂肪酸代谢的证据正在出现，去年来自欧洲的科学家们就表示，名为二氧苯基-吡啶-吲哚的化合物或能通过抑制EtfDMtb酶类来杀灭结核分枝杆菌，如今本文研究人员开始阐明EtfDMtb酶的功能了，他们希望能与欧洲的研究人员共同合作来进一步检测这种化合物的特性。后期研究者计划进行更多研究来确定是否EtfDMtb或密切相关的酶类能作为靶向作用其它致病菌的良好药物靶点

综上，本文研究结果表明，EtfBA和EtfD（与人类的EtfD并无同源性）在结核分枝杆菌中或能作为电子转运黄素蛋白和氧化还原酶来发挥β氧化的作用，同时相关研究结果还支持这一通路作为开发治疗结核病药物疗法的潜在靶点。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Beites, T., Jansen, R.S., Wang, R. et al. Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency kills Mycobacterium tuberculosis in vitro and during infection. Nat Commun 12, 6593 (2021). doi：10.1038/s41467-021-26941-1