Nature：恢复“伴侣”蛋白的功能或能预防诸如阿尔兹海默病等神经变性疾病患者机体中毒性斑块的积累

2021年8月28日 讯 /生物谷BIOON/ --蛋白质质量控制系统对细胞功能和有机体的健康至关重要，目前大多数已知的蛋白质控制系统都是多组分的机器，其能通过ATP调节的与非原生蛋白质之间的相互作用来发挥作用并防止蛋白质聚集和促进其折叠，很少有系统能通过不同的机制来广泛地促进蛋白质的这些，此外，含有广泛带电的poly-Asp/Glu (聚D/E)区域的蛋白质在真核生物的蛋白质组中很常见，但其生化活性研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“DAXX represents a new type of protein-folding enabler”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院等机构的科学家们通过研究首次揭示了恢复蛋白质DAXX和一大群类似蛋白质的水平如何防止已知的能驱动阿尔兹海默病和其它神经变性疾病的“恶劣”蛋白质的错误折叠以及引发癌症的特定突变，相关研究结果或有望帮助开发新型靶向性策略来恢复旨在保持关键蛋白质控制和预防疾病的生物系统的功能和平衡。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03824-5

本文研究中，研究人员重点对DAXX蛋白进行了研究，其是一种死亡结构域相关蛋白，也是人类蛋白大家族中的一员，每种蛋白质都具有异常高的两个特定氨基酸残疾，即天冬氨酸和谷氨酸，其被称为聚D/E蛋白，DAXX和大约50种其它的聚D/E蛋白质在细胞过程所扮演的多种角色随着时间推移逐渐会被研究人员阐明，但其在蛋白质质量控制系统中的角色（即指导蛋白质折叠的伴侣分子）却是研究人员意料之外的。

研究者Xiaolu Yang教授说道，我们解决了一个长达数十年的研究难题，表明，这组蛋白实际上构成了细胞中一种主要的蛋白质质量控制系统，同时也是一种从未见过的促进多种蛋白质正确折叠的关键因素，包括与多种疾病相关的易折叠蛋白质。正常情况下，蛋白质质量控制系统能保持蛋白质家族的正常运转，但“恶劣”蛋白质的缠结或许就会降低或完全阻断蛋白质家族正常运转的能力。

蛋白质是细胞正常工作的关键组分，为了确保正常的细胞功能并防止与疾病相关的蛋白质发生错误折叠，有机体会进化出一种精心设计的蛋白质质量控制系统来确保蛋白质的有效折叠；然而，这些系统（尤其是在人类机体中）目前并没有被深入研究，这或许就限制了科学家们开发有效疗法的能力。研究者指出，DAXX和其它聚D/E蛋白能促进蛋白质的折叠，逆转蛋白质的聚集，并能展开错误折叠的蛋白质；同时其还能预防神经变性相关的蛋白质发生错误折叠、缠结以及形成细胞外的斑块和胞内包裹体，比如β淀粉样蛋白和α-突触核蛋白等。研究人员在阿尔兹海默病患者的大脑中观察到了神经细胞之间的β淀粉样蛋白聚集现象，同时其还能作为开发多种新型疗法的靶点，而且还在帕金森疾病患者大脑中观察到了α-突触核蛋白的胞内包裹体。

DAXX(顶部红色)能够阻止与癌症(底部深绿色)相关的突变p53蛋白在细胞中的聚集。

图片来源：Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania

此外，研究人员还揭示了DAXX在治疗癌症方面的作用，DAXX能恢复肿瘤相关和易于聚集的p53蛋白的原始功能，减少癌症的相关特性，这一点很重要，因为p53蛋白是一种卓越的肿瘤抑制子，其发生突变与多种癌症发生直接相关，包括肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌等。增强DAXX的功能或能代表一种可替代的手段从而治疗性地重建突变p53的肿瘤抑制功能，进而治疗癌症患者。

研究者Yang表示，本文研究结果或能帮助我们深入理解一种新型的生化特性，其或能有效对抗阿尔兹海默病、其它神经变性疾病以及癌症患者机体中蛋白质的错误折叠，并能提供一种机会来帮助开发治疗这些疾病的新型疗法。综上，本文研究结果表明，聚D/E蛋白或许构成了一种多功能的蛋白质质量控制系统，其或能通过一种独特的机制来运作发挥作用。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Liangqian Huang, Trisha Agrawal, Guixin Zhu, et al. DAXX represents a new type of protein-folding enabler, Nature (2021). DOI:10.1038/s41586-021-03824-5