多篇文章解读科学家们在调节性T细胞研究上取得的重要成果！

调节性T细胞是控制体内自身免疫反应性的一类细胞，这类细胞在自身免疫疾病和癌症的发生过程中起着非常重要的作用，同时其还是近年来免疫学领域研究的热点。众所周知，组织中的调节性T细胞（Treg）对于促进组织稳态和再生具有重要作用，同时调节性T（Tregs）细胞在建立和维持免疫耐受中发挥着至关重要的作用。本文中，小编对近期科学家们在调节性T细胞研究上取得的重要成果进行了整理，分享给大家！

CTLA-4抗体在全身的结合限制了它们的抗肿瘤作用。相比之下，一种新开发的靶向调节性T细胞表面上表达的CLTA-4和CD47的双臂分子有效地瞄准了肿瘤并增强了抗肿瘤免疫。
图片来源：UT Southwestern Medical Center。

【1】Science子刊：双重靶向CLTA-4和CD47的双臂分子可特异性剔除肿瘤中的Treg细胞，有效促进抗肿瘤免疫反应

doi：10.1126/scitranslmed.abg8693

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心、Aetio Biotherapy公司和中国科学院生物物理研究所的研究人员发现一种双臂分子能够有效地剔除肿瘤内的癌症保护细胞（免疫抑制细胞），使免疫系统能够对抗肿瘤而不会变得过度活跃，这一发现可能会带来新型的癌症免疫疗法。相关研究结果发表在2021年8月4日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Dual targeting of CTLA-4 and CD47 on Treg cells promotes immunity against solid tumors”。

研究者Yang-Xin Fu博士说，“通过有效清除肿瘤内而不是全身的这些免疫抑制细胞，免疫系统可以攻击癌症，而不会引起有害的自身免疫症状。”论文第一作者为Fu实验室的两名博士后研究员Anli Zhang博士和Zhenhua Ren博士。

几十年来，科学家们已经知道，免疫系统不仅通过杀伤性T细胞和其他组分的直接作用在抗击癌症中发挥着关键作用，而且还通过称为调节性T细胞（Treg）的免疫抑制细胞对抗这些作用。这些Treg细胞通过阻止多种免疫细胞变得过度活跃而导致自身免疫性疾病来帮助调节免疫反应。然而，它们也在肿瘤中聚集，保护肿瘤细胞免受免疫攻击。

Fu博士解释说，Treg细胞在其表面保持着两种蛋白质---CTLA-4和CD47---的平衡，其中这两种蛋白分别向吞噬细胞发出“吃我”和“不要吃我”的信号，从而使Treg细胞受到控制。多种免疫疗法都试图提高“吃我”的信号或减少“不要吃我”的信号，以减少肿瘤中的Treg细胞。然而，每种策略都有缺点。增加“吃我”信号具有促进自身免疫的全身性效应，而减少“不要吃我”信号仅在治疗血癌（如白血病）方面显示出前景。

【2】Science子刊：清除不稳定的调节性T细胞亚群，有望改进免疫细胞疗法

doi：10.1126/sciimmunol.abe4723

在一项新的针对小鼠的研究中，来自英国巴布拉汉研究所和比利时鲁汶大学佛朗德生物技术研究院（VIB-KU Leuven）的研究人员提供了解决方案，有可能克服免疫细胞疗法的一个关键临床限制。调节性T细胞在治疗自身免疫疾病和炎症性疾病方面具有潜力，但它们可以从保护性功能切换到破坏性功能。通过识别不稳定的调节性T细胞，并了解如何从细胞群体中清除它们，这些作者在开发调节性T细胞转移疗法方面取得新的进展。相关研究结果发表在2021年7月23日的Science Immunology期刊上，论文标题为“Unstable regulatory T cells， enriched for na？ve and Nrp1neg cells， are purged after fate challenge”。

细胞疗法指的是从患者身上提取细胞，在细胞培养中培养它们以改善其特性，然后将它们重新注入患者体内。论文共同通讯作者、巴布拉汉研究所免疫学组组长Adrian Liston教授解释了它们的治疗潜力：“细胞疗法的主要用途是改善T细胞，使它们能够攻击和杀死患者体内的癌症，然而免疫系统令人难以置信的多功能性意味着，原则上我们可以用正确的细胞类型来治疗几乎任何免疫疾病。调节性T细胞是特别有前途的，它们有能力抑制自身免疫性疾病、炎症性疾病和移植排斥。然而，调节性T细胞临床应用的一个关键限制来自于它们的不稳定性---在我们确保它们维持保护性作用之前，我们不能将它们用于细胞治疗。”

T细胞有多种类型，每一种类型在我们的免疫系统中都有独特的功能。论文共同通讯作者、鲁汶大学的Susan Schlenner教授解释说，“虽然大多数T细胞是促炎性的，随时准备攻击病原体或被感染的细胞，但是调节性T细胞是有效的抗炎性调节者。不幸的是，这种细胞类型并不完全稳定，有时调节性T细胞会转化为称为效应T细胞的促炎性T细胞。至关重要的是，转化后的效应T细胞既继承了促炎行为，也继承了识别我们自身细胞的能力，因此对它们要保护的系统构成了巨大的损害风险。”

【3】Nat Immunol：滤泡调节性T细胞或能抑制癌症患者接受抗PD-1疗法所带来的治疗益处

doi：10.1038/s41590-021-00958-6

免疫检查点阻断（ICB，Immune-checkpoint blockade）在增强抗肿瘤免疫力方面如今已经展现出了显著的临床成功，然而，其细胞靶点的广度和具体的作用方式仍然难以确定。近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Intratumoral follicular regulatory T cells curtail anti-PD-1 treatment efficacy”的研究报告中，来自La Jolla免疫学研究所等机构的科学家们通过研究解释了为何许多癌症患者对抗PD-1癌症免疫疗法（检查点抑制剂）没有反应。

研究者表示，这些患者机体的肿瘤可能携带了大量的滤泡调节性T细胞（Tfr cells），在健康人群中，Tfr细胞的重要工作就是阻断混乱的T细胞核自身抗体攻击自身的组织；但在癌症患者中，Tfr细胞则会极大地降低机体杀灭癌细胞的能力。抗PD-1癌症免疫疗法能增强机体的抗癌T细胞的功能，但在很多患者机体中，抑制性的Tfr细胞则会使得这一进展陷入停滞状态。

随着对肿瘤内部情况有了这一新的认识，研究人员相信，首先利用药物来剔除Tfr细胞从而来治疗这些患者，这或许就会使其机体对随后的PD-1疗法产生一定的反应，并能提高总体的生存率。医学博士Christian H. Ottensmeier表示，我们的研究数据为能够改善癌症治疗指明了一定的方向。

抗PD-1癌症免疫疗法能通过增强机体制造更多抗癌T细胞的能力来发挥作用，本文研究中，研究人员将抗PD-1疗法比喻为在机体免疫反应加速器上踩了一脚。不幸的是，并未所有的患者都会对这些免疫疗法产生反应，科学家们发现，抗PD-1疗法实际上会让一小部分患者的治疗效果更加糟糕；最新研究表明，Tfr细胞在一些患者机体中功能发挥失常或许是因为抗PD-1疗法在这些患者机体中无法发挥作用。Tfr细胞大约在10年前被科学家们发现，从那时开始，研究人员就发现，Tfr细胞能帮助控制机体B细胞的反应强度和能力；但其在癌症中所扮演的关键角色，研究人员便不得而知了。

【4】PNAS：调节性T细胞如何调控中枢神经系统自体免疫反应

doi：10.1073/pnas.2014043118

表达CD4，Foxp3的调节性T（Treg）细胞是自身免疫性疾病的主要调节剂。但是，Treg细胞介导的组织特异性自身免疫抑制的时空特性目前仍没有得到清楚的揭示。在最近发表在PNAS杂志上的一项研究中，来自法国索邦大学的研究人员通过研究多发性硬化（EAE）发生期间Treg细胞中肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）信号传导的作用，对此作出了进一步揭示。作者发现表达TNFR2的Treg细胞对于抑制EAE高峰期疾病严重程度至关重要，但对疾病发作起始阶段的淋巴组织中的T细胞启动没有影响。从机制上讲，TNFR2信号传导可维持功能性Treg细胞，使其持续表达CTLA-4和Blimp-1，从而可主动抑制发炎的中枢神经系统中的病原性T细胞的扩增。通过用TNF和TNFR2激动剂和拮抗剂对EAE小鼠进行治疗，进一步证实了Treg细胞在关键阶段的调节性作用。

首先，作者构建并且培育了 Foxp3- CreTnfrsf1b fl （cKO）小鼠，cKO小鼠 Treg细胞中的TNFR2被特异性敲除。通过诱导EAE的发生，作者发现TNFR2的敲除会显著影响Treg细胞的稳态以及导致EAE进一步的严重化。进一步，作者构建了诱导突变小鼠Foxp3Cre-ERT2Tnfrsf1bfl (icKO)，该小鼠在经历他莫昔芬诱导后会发生TNFSFR2的敲除。作者首先对野生型以及icKO小鼠进行了EAE诱导，在第7-14天时加入了他莫昔芬诱导。之后，作者对野生型以及icKO小鼠CNS区域的Treg数量以及基因表达情况进行了研究。结果显示，尽管icKO以及野生型小鼠的CNS区域中Treg细胞数量没有明显差异，但突变体小鼠中Treg细胞CTLA-4以及Blimp-1的表达水平则受到了明显下调，其激活水平也受到了明显的影响。

调节性中性粒细胞在肝脏中的聚集。

【5】Cell Rep：肝脏调节性T细胞如何抑制中性粒细胞介导的自体免疫反应？

doi：10.1016/j.celrep.2021.108919

此前研究表明，中性粒细胞通过氧化过程，蛋白酶诱导的组织细胞损伤和/或淋巴细胞募集，在各种组织损伤模型（包括慢性炎性疾病）中诱导组织损伤。然而，中性粒细胞也可能具有组织重塑或抗炎特性。2型中性粒细胞（N2）被认为是一种具有免疫调节特性的中性粒细胞亚群，在肿瘤相关性中性粒细胞（TAN）中被发现。这些中性粒细胞亚群与成熟的低密度中性粒细胞或粒细胞髓样抑制细胞（G-MDSCs）具有相似的表型和功能特征：可抑制T细胞活化以及可以促进癌症生长。 N2 / TANs / G-MDSCs的免疫抑制活性与各种因素的上调相关，例如精氨酸酶或吲哚胺2，3-二加氧酶（IDO）活性。然而，嗜中性粒细胞的不同亚群具有高度的异质性，这表明其可能存在其它潜在的作用，此外，这些细胞产生和募集到炎症部位的机制了解得很少。

在最近一项研究中，来自加拿大卡里加里大学的Pere Santamaria教授等人通过建立几种肝自身免疫模型，揭示了调节性中性粒细胞的存在以及其调节机制，相关结果发表在《Cell Reports》杂志上。

首先，作者使用一种名为NOD.c3c4的小鼠，并且给与pMHCII (IAg7)- PDC-E2166–181纳米颗粒的刺激，从而促进肝脏的自体免疫反应以及TR1细胞（自体抗原调节性T细胞）的产生。研究结果显示，经过上述特殊抗原处理的小鼠肝脏中存在大量的中性粒细胞的聚集，而且有更多的中性粒细胞与T细胞的相互作用，然而并没有DNA“陷阱”（一种用于捕获细菌的结构）的出现。体内敲除中性粒细胞则能够显著降低中性粒细胞聚集，同时能够显著降低PDC-E2166–181/IAg7纳米颗粒的治疗效果。

【6】Immunity：单细胞染色质可读性图谱分析揭示调节性T细胞参与组织修复的分子机制

doi：10.1016/j.immuni.2021.03.007

众所周知，组织中的调节性T细胞（Treg）对于促进组织稳态和再生具有重要作用。在最近一项研究中，来自德国雷根斯堡大学再生医学中心的Markus Feuerer及其团队揭示了健康组织中具有上述功能的Treg细胞的特征。通过研究鼠和人来源的组织特异性Treg细胞的单细胞染色质可阅读性（accessibility），从而定义了一个保守的，不依赖微生物群的组织修复性Treg标记，其中最主要的特征是转录因子BATF的表达活性。通过与基因表达谱分析和TCR命运图谱相结合，研究者们在人外周血中鉴定出一群表达BATF，趋化因子受体CCR8和HLA-DR的组织特异性Treg细胞。此外，正常皮肤和脂肪组织中的BATF + CCR8 + Treg细胞与非淋巴T滤泡辅助样（Tfh-like）细胞具有相同的特征。之后，作者发现通过诱导未激活状态下人Treg细胞向Tfh方向分化，能够部分重现组织特异性Treg的修复特征，包括伤口愈合潜力。由于来自健康组织的人BATF + CCR8 + Treg细胞与驻留于肿瘤组织内部的Treg细胞具有共同的特征，突出了理解这些细胞的背景特异性功能对于癌症免疫治疗的重要性。

首先，作者使用荧光激活细胞分选技术（FACS）从小鼠脾脏，肺，结肠，皮肤等组织中分离纯化CD4 + T细胞，然后使用单细胞水平测序（scATAC-seq）测定能够被转座酶所接触的染色质区域。总共产生了超过26，000个CD4 + T细胞的scATAC谱图，每个细胞具有约18，000至约35，000个独特的片段。为了识别种群特征，作者进行了相应的聚类分析并对其进行了颜色编码，并且使用谱系定义具有不同基因可阅读性的细胞组成。例如，Treg细胞的主要转录因子Foxp3在脾，皮肤以及结肠等组织来源的Treg簇中得到了鉴定。与Foxp3相比，II2基因簇仅在特定组织来源的CD4 + Foxp3- T-常规（Tconv）细胞中被发现，例如结肠，皮肤等。编码CD62L（Sell）的基因簇被用于鉴定未激活（Naive）T细胞簇。编码Th1相关转录因子T-bet的Tbx21基因簇和Ifng基因簇仅在来自皮肤或结肠等组织中的效应CD4 + T细胞中可以被阅读。

【7】Immunity： Foxp3通过IL-2介导胸腺Treg细胞免疫耐受活性的形成

doi：10.1016/j.immuni.2021.03.020

调节性T（Treg）细胞在建立和维持免疫耐受中起着至关重要的作用。大多数Treg细胞表达CD25分子(IL-2R受体)，它与白介素IL-2之间存在高亲和力，CD25激活后通过诱导转录因子STAT5的激活来发出信号。 IL-2在Treg的细胞生物学的多个方面起着核心作用。

除TCR信号，Treg细胞的分化还需要IL-2–STAT5诱导Foxp3表达。 Foxp3是Treg的标志性转录因子，其在分化的Treg细胞中持续表达是Treg细胞谱系稳定性和功能所必需的。此外，在成熟的Treg细胞中，IL-2R信号传导支持其持久性和免疫抑制能力。此前研究表明， Treg细胞分化需要通过“两步法”模型，其中相对较强的TCR刺激在前体细胞中诱导CD25表达，从而使其接受随后的IL-2刺激，最终诱导Foxp3表达。与该模型一致，由自身反应性CD4SP胸腺细胞产生的IL-2可限制胸腺中Treg细胞的分化。

IL-2–STAT5信号诱导并维持Foxp3表达的事实表明，该途径直接作用于Foxp3基因。然而，鉴于IL-2信号在数百个靶标上具有多效性转录作用，人们仍然不清楚IL-2 – STAT5途径在多大程度上直接作用于Foxp3基因，从而影响了Treg的表达。先前研究揭示了Foxp3基因簇中的CNS2（保守的非编码序列2）内部的内含子增强子元件能够与STAT5结合，该过程是成熟Treg细胞中维持Foxp3表达的必需条件，但对其诱导则是可有可无的。因此，在 DNA去甲基化激活CNS2之前，IL-2 – STAT5信号传导必须在Treg前体细胞中诱导Foxp3表达。

图片来源：Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-020-03045-2。

【8】Nature：揭示癌症释放乳酸来喂食调节性T细胞，从而逃避免疫系统攻击

doi：10.1038/s41586-020-03045-2

在一项新的研究中，来自美国匹兹堡大学和约翰霍普金斯大学医学院的研究人员展示了称为肿瘤微环境（tumor microenvironment）的肿瘤周围区域中的化学物如何暗中破坏免疫系统并使癌症逃避攻击。这些发现表明一种现有的药物可能能够增强癌症免疫疗法。相关研究结果于2021年2月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid”。论文通讯作者为匹兹堡大学医学中心希尔曼癌症中心免疫学副教授Greg Delgoffe博士。

在这项新的研究中，通过破坏肿瘤微环境对小鼠免疫细胞的影响，这些研究人员能够缩小肿瘤，延长生存期，提高对免疫疗法的敏感性。Delgoffe说，“大多数人对免疫疗法没有反应。原因是我们并没有真正了解免疫系统在这种改变的肿瘤微环境中是如何受到调节的。”

免疫系统由多种细胞组成，其中最主要的是T细胞。一类称为杀伤性T细胞的T细胞可以对抗入侵者，如病毒、细菌，甚至癌症。另一类T细胞称为调节性T细胞（Treg）通过充当人体细胞的保护者来对抗杀伤性T细胞。Treg细胞对于预防I型糖尿病、克罗恩病和多发性硬化症等自身免疫疾病非常重要，这是因为在自身免疫疾病中，过度活跃的杀伤性T细胞会攻击身体的健康组织。

为了让所有这些不同的免疫细胞发挥它们的功能，它们需要产生能量。Delgoffe的研究团队研究了这些不同类型的T细胞如何有不同的胃口，以及肿瘤---它们的胃口很大---如何与浸润的免疫细胞竞争营养物。这些研究人员发现，杀伤性T细胞和Treg细胞具有非常不同的胃口，而癌细胞利用了这一点。

【9】Sci Rep：SRC-3是调节性T细胞的关键因子

doi：10.1038/s41598-021-82945-3

贝勒医学院的研究人员领导的一项研究揭示了类固醇受体共激活因子3（SRC-3 / NCOA3）的新作用，该蛋白对类固醇激素功能至关重要，并且是侵袭性乳腺癌和其他癌症的预后标志物。研究小组发现SRC-3还调节人的免疫T调节细胞（Tregs），后者通过抑制其他免疫细胞（包括与癌症有关的免疫细胞）的功能来调节人体的免疫活性。这项发表在Scientific Reports上的研究表明，消除了SRC-3功能的Treg不能抑制其他免疫细胞的活性。作者预计，他们的发现可能会通过开发抑制Tregs活性的新方法来帮助抗击癌症。

贝勒大学分子和细胞生物学教授贝特-奥马利博士（Bert O'Malley）说：“ Treg通过抑制可能损害人体的免疫活性而发挥重要作用。例如，Treg对预防自身免疫至关重要，这种免疫是针对人的正常组织的免疫反应，可能导致严重的疾病。”另外，乳腺癌和其他类型的肿瘤包括浸润的免疫细胞，其可有助于控制肿瘤的生长，或者另一方面，可提供有利于肿瘤生长的局部免疫抑制。 Treg浸润已在乳腺肿瘤活检中得到实验证明，与预后不良和患者生存期降低有关。

【10】Nature：重大进展！AIM2对调节性T细胞的正常功能非常重要，并在减轻自身免疫疾病方面发挥关键作用

doi：10.1038/s41586-021-03231-w

我们身体中的许多分子帮助我们的免疫系统保持健康，而不会产生过度反应来让我们的免疫细胞引起问题，如自身免疫疾病。有一种叫做AIM2的分子，是对抗病原体并保持人体健康的先天性免疫系统的一部分。但是，人们对AIM2在T细胞适应性免疫中的功能知之甚少，其中适应性免疫是针对特定病原体和我们在一生中出现的健康问题而建立的免疫防御。

如今，在一项新的研究中，美国北卡罗来纳大学医学院遗传学教授Jenny Ting博士、微生物学与免疫学教授Yisong Wan博士领导的一个研究团队发现，AIM2对调节性T细胞（Treg细胞）的正常功能非常重要，并在减轻自身免疫疾病方面发挥关键作用。相关研究结果于2021年1月27日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“AIM2 in regulatory T cells restrains autoimmune diseases”。

Treg细胞是一个有重要影响的适应性免疫细胞群体，可以防止过度活跃的免疫反应，如在自身免疫疾病中出现的免疫反应。这项研究表明AIM2在适应性免疫系统的Treg细胞中的表达水平实际上比在先天性免疫细胞中的表达水平高得多。Ting说，“我们的研究揭示了AIM2在适应性免疫系统的Treg细胞中发挥着一个意想不到的、以前未被重视的作用，这种作用独立于AIM2在先天免疫系统中的经典功能。”Wan补充说，“鉴于已知Treg细胞在包括自身免疫疾病、炎症和癌症在内的一系列疾病中所发挥的作用，我们的研究结果将帮助我们确定新的分子靶点，并开发针对衰弱和致命的疾病的新型治疗策略。”（生物谷Bioon.com）

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