Science子刊：双重靶向CLTA-4和CD47的双臂分子可特异性剔除肿瘤中的Treg细胞，有效促进抗肿瘤免疫反应
来源：本站原创 2021-08-14 08:05
2021年8月14日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心、Aetio Biotherapy公司和中国科学院生物物理研究所的研究人员发现一种双臂分子能够有效地剔除肿瘤内的癌症保护细胞（免疫抑制细胞），使免疫系统能够对抗肿瘤而不会变得过度活跃。这一发现可能会带来新型的癌症免疫疗法。相关研究结果发表在2021年8月4日的S
2021年8月14日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心、Aetio Biotherapy公司和中国科学院生物物理研究所的研究人员发现一种双臂分子能够有效地剔除肿瘤内的癌症保护细胞（免疫抑制细胞），使免疫系统能够对抗肿瘤而不会变得过度活跃。这一发现可能会带来新型的癌症免疫疗法。相关研究结果发表在2021年8月4日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Dual targeting of CTLA-4 and CD47 on Treg cells promotes immunity against solid tumors”。
论文通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心病理学教授Yang-Xin Fu博士说，“通过有效清除肿瘤内而不是全身的这些免疫抑制细胞，免疫系统可以攻击癌症，而不会引起有害的自身免疫症状。”论文第一作者为Fu实验室的两名博士后研究员Anli Zhang博士和Zhenhua Ren博士。
几十年来，科学家们已经知道，免疫系统不仅通过杀伤性T细胞和其他组分的直接作用在抗击癌症中发挥着关键作用，而且还通过称为调节性T细胞（Treg）的免疫抑制细胞对抗这些作用。这些Treg细胞通过阻止多种免疫细胞变得过度活跃而导致自身免疫性疾病来帮助调节免疫反应。然而，它们也在肿瘤中聚集，保护肿瘤细胞免受免疫攻击。
Fu博士解释说，Treg细胞在其表面保持着两种蛋白质---CTLA-4和CD47---的平衡，其中这两种蛋白分别向吞噬细胞发出“吃我”和“不要吃我”的信号，从而使Treg细胞受到控制。多种免疫疗法都试图提高“吃我”的信号或减少“不要吃我”的信号，以减少肿瘤中的Treg细胞。然而，每种策略都有缺点。增加“吃我”信号具有促进自身免疫的全身性效应，而减少“不要吃我”信号仅在治疗血癌（如白血病）方面显示出前景。
CTLA-4抗体在全身的结合限制了它们的抗肿瘤作用。相比之下，一种新开发的靶向调节性T细胞表面上表达的CLTA-4和CD47的双臂分子有效地瞄准了肿瘤并增强了抗肿瘤免疫。图片来自UT Southwestern Medical Center。
为了寻找一种剔除Treg细胞的新方法，Fu、Zhang、Ren博士和他们的同事们构建出一种双臂分子。这种双臂分子是一种将抗CTLA-4抗体和CD47配体SIRPα结合在一起的异源二聚体，其中抗CTLA-4抗体靶向Treg细胞，而SIRPα选择性地阻断肿瘤内Treg细胞上的CD47。他们发现这种双臂分子能同时增加“吃我”信号，同时阻断“不要吃我”信号，从而促使吞噬细胞吞噬这些免疫抑制细胞。当它被注射到结肠癌小鼠模型中时，他们发现它优先剔除肿瘤中的Treg细胞，而不影响身体其他部位的Treg细胞，使得这些小鼠免患治疗引起的自身免疫性疾病。然而，给这些小鼠注射等量的“吃我”增强剂和“不要吃我”阻断剂会引起系统性自身免疫副作用，这表明将这两种作用结合在一种分子中是剔除肿瘤中Treg细胞的关键。
随着治疗后Treg细胞的数量减少，这些小鼠体内的肿瘤也明显缩小。这种策略在携带人类肺癌肿瘤的小鼠身上也起了作用，这表明它在人类患者身上可能是可行的。
Fu博士说，“在过去，没有办法在没有严重毒性的情况下去除这些免疫抑制性Treg细胞。我们的研究表明有办法达到这个结果。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Anli Zhang et al. Dual targeting of CTLA-4 and CD47 on Treg cells promotes immunity against solid tumors. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abg8693.
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