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科学家们在疟疾研究领域取得的重要成果!

  1. 疟疾
  2. 疟原虫
  3. IgA
  4. 临床试验
  5. 疗法
  6. 疫苗

来源:本站原创 2021-08-27 11:20

疟疾(Malaria)是一种由疟原虫所引起的蚊媒传染病,能够感染人类或其他动物,其症状多在受感染的蚊子叮咬后的10-15天发作。在疟疾流行地区,大多数的感染都无症状的 (25%-75%) 。

疟疾(Malaria)是一种由疟原虫所引起的蚊媒传染病,能够感染人类或其他动物,其症状多在受感染的蚊子叮咬后的10-15天发作。在疟疾流行地区,大多数的感染都无症状的 (25%-75%) 。据联合国网站消息,世卫组织最新发布的《世界疟疾报告》显示,自2000年以来,世界在减少疟疾病例和死亡总数方面取得了显著进展,但疟疾死亡人数仍然居高不下。每两分钟就有一名儿童死于这种可防可治的疾病,每年报告的新发病例超过2亿。

本文中,小编对近年来科学家们在疟疾研究领域取得的重要研究成果进行整理,分享给大家!

图片来源:Pixabay/CC0 Public Domain

【1】Sci Transl Med:新发现!机体中的第二大抗体IgA或有望帮助抵御人类疟疾!

doi:10.1126/scitranslmed.abg2344

免疫球蛋白A(IgA)抗体在抵御粘膜病原体方面扮演着关键角色,然而,尽管在血液中仅次于IgG,但其在机体对非粘膜病原体(比如恶性疟原虫)的免疫力中所扮演的角色,目前还并未被研究人员清楚阐明。近日,一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Functional human IgA targets a conserved site on malaria sporozoites”的研究报告中,来自美国国家过敏和传染病研究所等机构的科学家们通过研究提出了关于疟疾和人类抗体IgA的新见解,IgA能针对疟原虫并靶向对其发挥杀灭作用;在此之前,研究人员并未发现IgA抗体与机体抵御疟原虫感染的防御力之间的关联。

研究人员对来自西非马里的人群进行研究后发现,这些人群机体中由于具有IgA抗体的活性而能有效抵御疟疾的侵袭。疟疾是由四种疟原虫所引发的一种疾病,即间日疟原虫,恶性疟原虫,卵形疟原虫 及三日疟原虫四种;据世界卫生组织数据显示,这种疟原虫会损伤机体红细胞,进而诱发关节疼痛、发烧、溶血性贫血和尿中血红蛋白增加等。疟原虫是一种原生动物,其由雌性按蚊所传播,即按蚊在叮咬动物时将疟原虫转移到被咬者的血液中,最新研究的重点则是恶性疟原虫引发的疟疾,因为其与人群的发病率和死亡率升高密切相关。

研究者发现,当将来自马里人群机体的IgA抗体注射到实验室中感染疟原虫的小鼠机体后,IgA就会减少动物机体中疟原虫增殖的数量;从抵御疟原虫感染的个体中,研究人员分离出了能减少小鼠机体肝脏疟原虫负担的IgA单克隆抗体;随后他们强调,一种被称之为MAD2-6的IgA抗体能将自身吸附到恶性疟原虫环子孢子表面蛋白(CSP)氨基末端的一个高度保守的表位上,CSP蛋白是疟原虫表面的主要蛋白,其能帮助中和原生动物。

【2】Sci Transl Med:新型单剂量抗疟疾化合物或能有效治疗疟疾并抵御疟原虫的耐药性

doi:10.1126/scitranslmed.abg6013

恶性疟原虫对一线抗疟疾药物耐药性的出现和扩散使得识别并开发潜在的具有独特作用方式的强效临床前候选药物成为当务之急;近日,一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“The antimalarial MMV688533 provides potential for single-dose cures with a high barrier to Plasmodium falciparum parasite resistance”的研究报告中,来自哥伦比亚大学Irving医学中心等机构的科学家们通过研究发现了一种小分子化合物或能有效治疗患疟疾的小鼠,研究人员表示,迄今为止的测试研究表明,疟疾感染背后的寄生虫(恶性疟原虫)也很难对这种新型化合物产生抗药性。

研究者指出,由于全球科学家们的不断努力,2000年至2015年间,因疟疾导致的人群感染和死亡数量发生了大幅下降,但自2016年以来,由于引发疟疾的寄生虫对杀灭其的药物产生了一定的耐药性,所以疟疾的感染率逐渐趋于平稳,这就促使研究人员开始考虑通过其它机制来杀灭寄生虫的抗疟疾药物。这篇研究报告中,研究人员采取了不同于常规筛选方法的策略,他们重点关注了目前由制药商所生产的少数化合物,具体而言,他们筛选出了赛诺菲生产的800种化合物,这些化合物已知对人类靶向会发挥作用,比如癌变肿瘤细胞,研究人员之所以选择这种方法,因为他们假设,其中一种或多种化合物能靶向作用疟疾寄生虫所需要攻击的细胞。

随后研究人员进行了详尽的筛选过程,主要包括将疟疾寄生虫暴露于他们所纳入研究的每一种化合物中,随后观察寄生虫是否会被特定的化合物杀死,最后研究人员发现了一种名为MMV688533的化合物,其能有效杀灭疟原虫;研究人员对这种化合物进行了相关的修饰,使其能更加易于溶解,并能作为单剂量药片被引入从而进入肠道中发挥作用。

【3】Nature:新型疟疾疫苗或能给人群带来强大且持久的保护力

doi:10.1038/s41586-021-03684-z

如今,全球疟疾发病率的下降已经停止,这或许就强调我们需要开发出能诱导持久杀菌免疫力的疫苗。近日,一篇发表在国际杂志Nature上题为“Two chemoattenuated PfSPZ malaria vaccines induce sterile hepatic immunity”的研究报告中,来自制药公司葛兰素史克等机构的科学家们通过研究开发出了能够提供强大持久保护力的新型疟疾疫苗。

研究者表示,利用这种新型候选疟疾疫苗在美国进行的两项1期临床试验结果发现,当志愿者后来接触到会致病的疟原虫时,这种方案就能提供前所未有高水平持久保护力。这种新型疫苗将一种活的寄生虫与两种广泛使用的抗疟疾药物相结合,即称为化学预防接种疫苗(CVac,chemoprophylaxis vaccination),目前研究人员正在马里(一个疟疾流行的国家)进行该疫苗的2期临床试验。如果这种疫苗策略在该地区被证明是成功的,那么化学预防疫苗或许就能潜在扭转全球疟疾防治停滞不前的趋势,目前并没有疫苗广泛用于蚊媒疾病的预防。

被称之为PfSPZ的Sanaria疫苗由孢子体组成,而孢子体是通过蚊虫叮咬传播给人体的寄生虫形式,孢子体会通过血液到达肝脏进而引发感染。在Cvac试验中,健康的成年志愿者在接受PfSPZ疫苗的同时还接受了一种能杀灭肝脏阶段寄生虫的药物乙胺嘧啶(pyrimethamine)或杀灭血液阶段寄生虫的药物氯喹。三个月后,在精心控制的条件下,志愿者被暴露于与疫苗中相同的非洲疟原虫毒株(同源性的挑战)或变异的南美寄生虫(异源性的挑战),后者是在遗传上与疫苗毒株的距离比数百个非洲寄生虫更远,这两种情况下的接触都是通过接种到静脉血中来进行的,而这将会感染所有未接种疫苗的群体。

【4】Sci Rep:单克隆抗体可有效治疗疟疾

doi:10.1038/s41598-021-84622-x

近日,杜克大学合作的沃尔特-里德陆军研究所的科学家们已经证实,单克隆抗体可以成为全球抗击疟疾的有效工具。由WRAIR结构疫苗实验室负责人Sheetij Dutta博士领导的这项研究表明, CIS43的单克隆抗体在实验室中显示出最优的抗疟疾效果。该分析测量了疟原虫感染人肝细胞的能力,而另一种单克隆抗体317在小鼠感染模型中显示出最佳活性。 Dutta补充说:“ mAbs检测结果的差异可能反映了疟疾蛋白上的不同位点,可用于开发改良的疫苗。”相关研究结果发表在Scientific Reports杂志上。

尽管进行了数十年的疟疾疫苗研究,但目前的候选疫苗在非洲几个国家进行的试验中显示出较低的功效。现在,来自世界各地的许多研究人员将注意力集中在使用抗寄生虫的环孢子蛋白的单克隆抗体上。与疫苗不同,后者的保护反应可能需要多次剂量并需要数月的时间才能开发出来,单抗可以在单次注射剂量给药后立即提供数月的保护,并且只需开发新药的一小部分成本就可以开发得到。

【5】PNAS:开发出超灵敏的SHERLOCK疟疾测试方法

doi:10.1073/pnas.2010196117

在一项新的研究中,Pollock及其同事们开发出一种可现场应用的超灵敏诊断测试方法,可特异性地检测有症状和无症状疟疾患者体内所有疟原虫物种的DNA序列。这种新的疟疾诊断方法将优化的10分钟快速样品制备方案与基于CRISPR的SHERLOCK系统相结合,在简单的报告装置中,再过60分钟就能实现高度特异性和灵敏度的疟原虫检测。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上,论文标题为“Ultrasensitive CRISPR-based diagnostic for field-applicable detection of Plasmodium species in symptomatic and asymptomatic malaria”。

论文通讯作者、哈佛医学院怀斯生物启发工程研究所创始核心成员James Collins博士说,“这种可用于现场的SHERLOCK疟疾检测方法超越了世界卫生组织设定的理想测试方法的灵敏度和特异性要求,可用于检测所有主要疟原虫物种的无症状携带者中的低密度疟原虫。它的高度精简的设计可以为目前消除疟疾道路上的诊断瓶颈提供一种可行的解决方案,以便更广泛地实现低资源环境下的疟疾监测。”

这些研究人员证实他们的经过改造的SHERLOCK(Specific High-sensitivity Enzymatic Reporter unLOCKing)测试方法能够检测到每微升血液中少于2个疟原虫,这是世界卫生组织建议的在流行地区具有广泛实用性的测试方法的 “检测极限(limit of detection, LOD)”。通过分析含有恶性疟原虫和间日疟原虫物种的临床样本,他们能够以100%的灵敏度、100%的特异性识别出真正的阳性样本,并在真正的阴性样本中正确识别出缺少某种疟原虫物种的样本,从而显示出这种测试方法的临床潜力。接近100%的灵敏度和特异性是诊断测试方法在实际测试中使用的关键特性。此外,所设计的这种测试方法还可以确定经常发生突变的恶性疟原虫虫株的存在,这些虫株因发生突变而失去了HRP2抗原,因而逃避了常规快速诊断测试方法的检测。

【6】Nat Commun:科学家有望开发出治疗疟疾的新型疗法

doi:10.1038/s41467-020-17781-6

近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自澳大利亚国立大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型疗法来治疗对药物耐受的疟疾,同时这种药物还能增强当前药物的治疗效力。疟疾是由疟原虫引发,主要通过被感染的蚊子叮咬来传播给人类,研究者表示,目前疟原虫正在不断进化地对当前药物产生一定的耐药,而这对于有效控制和消除疟疾或许是一项重大威胁,文章中,研究人员重点对一种名为PfCRT的蛋白质进行研究,其对于疟原虫多重耐药性的产生至关重要,同时其还是一种潜在的新型药物靶点。

研究者Martin说道,近20年来,来自全球的科学家们都在深入研究尝试理解PfCRT蛋白的功能,以及为何其对于疟原虫的生存至关重要,如今我们成功回答了上述一系列问题;如今研究人员确实需要识别出治疗疟疾的新型药物靶点,同时还需要深入研究疟原虫的生物学特性以及其体内负责产生多重耐药性的特殊蛋白,而对PfCRT蛋白的研究或许就能实现上述目标。

研究者表示,PfCRT蛋白能被药物抑制,这就表明,PfCRT的天然功能或许是一种能用作药物开发的潜在靶点,同时还有望帮助开发开发新型疗法,阐明PfCRT蛋白的功能或能帮助研究者开发有效阻断该蛋白功能从而抑制疟疾传播扩散的新型疗法。除了能直接杀灭疟原虫外,这些靶向性药物还能用于联合治疗,从而消除PfCRT蛋白所诱发的多重耐药,并且恢复现有药物的活性。

【7】Nature:揭示药物互作机制 有望开发出新型抗疟疾疗法

doi:10.1038/s41586-019-1918-4

结晶过程(crystallization)是药物开发、石化加工和其它工业活动的核心,但科学家们表示,目前他们仍在研究警惕形成和溶解过程中复杂的相互作用,近日,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自休斯顿大学等机构的科学家们通过研究首次在分子水平下阐明,当两种抑制晶体形成的化合物结合时会发生什么状况,比如抗疟疾药物等。

研究者Jeffrey Rimer表示,你可能会认为使用两种以不同方式攻击结晶的药物会产生协同效应,或者至少是附加作用,但实际上,这两种药物就能够相互抵抗;对抗合作(antagonistic cooperation)意味着,两种药物联合使用的效果比单独使用差,文章中,研究人员希望能够设计出有效的疟疾疗法,当研究者对分子进行修饰后,他们发现,分子结构上的一个小变化就能够极大地改变其功能。

疟疾是一种蚊媒性疾病,2017年435,000人因感染疟疾而死亡,其是一种由寄生虫所引起的疾病,疟疾会消耗机体中的血红蛋白,并留下一种称之为血红素的化合物,而寄生虫会将这种化合物隔离在经体内,抗疟疾疗法就是通过抑制警惕的形成,释放血红素来攻击寄生虫。这项研究中,研究人员在四种抗疟疾药物的情况下对血红素晶体的形成进行了研究,这四种药物包括氯喹、奎宁、甲氟喹和阿莫地喹。

图片来源:CC0 Public Domain。

【8】Nature:靶向蛋白SAP2可恢复蚊子对拟除虫菊酯类杀虫剂的敏感性,有助遏制疟疾蔓延

doi:10.1038/s41586-019-1864-1

在一项新的研究中,来自英国利物浦热带医学院的研究人员发现了携带疟原虫的蚊子对杀虫剂产生抗药性的一种全新机制。他们在研究西非的两种主要的疟疾传播媒介---冈比亚按蚊(Anopheles gambiae)和Anopheles coluzzii(另一种按蚊)---后,发现位于蚊子腿上的一个特定的结合蛋白家族在杀虫剂抗药性的蚊子种群中高度表达。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“A sensory appendage protein protects malaria vectors from pyrethroids”。

论文第一作者Victoria Ingham博士解释道,“我们发现了一种全新的杀虫剂抗药性机制,我们认为这是导致蚊帐功效低于预期的原因。当蚊子在蚊帐上停留时,这种位于蚊子腿上的结合蛋白与杀虫剂直接接触,这使得它成为极好的潜在靶标,用于在未来开发添加到蚊帐中的添加剂以便克服这种强效的抗药性机制。”

在研究了这两种按蚊后,这些研究人员发现结合蛋白SAP2在杀虫剂抗药性蚊子种群中升高,并在与所有蚊帐上使用的一类杀虫剂---拟除虫菊酯(pyrethroids)---接触后会进一步升高。他们发现当通过部分沉默编码这种蛋白的基因让它的表达水平下降时,蚊子对拟除虫菊酯的敏感性就可得以恢复。相反,当这种蛋白以高水平表达时,之前对拟除虫菊酯敏感的蚊子对这类杀虫剂产生抗药性。

【9】Science:重大突破!根治疟疾有戏!选择性抑制PfCLK3蛋白可杀死处于各个发育阶段的疟原虫

doi:10.1126/science.aau1682

在一项新的研究中,来自苏格兰格拉斯哥大学等研究机构的研究人员取得突破性进展,他们揭示出一种称为TCMDC-135051的新药可能阻止疟疾传播,并且也可能治疗感染着这种致命性寄生虫病的人。这些研究结果为全球抗击疟疾的斗争提供了新的希望。相关研究结果发表在2019年8月30日的Science期刊上,论文标题为“Validation of the protein kinase PfCLK3 as a multistage cross-species malarial drug target”。

疟疾是一种由蚊子传播的传染病,目前影响着2亿多人,每年造成近50万人死亡,其中大多数是儿童。疟疾是由疟原虫引起的,它通过蚊子叮咬感染人类。在感染后,这种疟原虫在肝脏和血液的红细胞中生长。它们也可以在血液中发生变化而呈现出雄性和雌性形式,当蚊子叮咬叮咬并从感染者身上吸取血液时,就会再次感染这些蚊子。

在Tobin教授的领导下,这些研究人员发现一种能够在疟原虫生命周期的全部三个阶段---肝脏阶段、红细胞阶段和配子体发育阶段(亦即性发育阶段)---杀死疟原虫并且阻止疟原虫性发育的药物。这种新药通过阻止一种称为PfCLK3的必需蛋白的活性起作用,其中这种蛋白控制参与保持疟原虫存活的其他蛋白的产生/活性。通过阻断这种蛋白的活性,这种药物就可以有效地杀死疟原虫,这不仅可以防止它扩散,而且还可以治疗疟疾患者。

【10】Cell:科学家鉴别出人类机体的保护性抗体 有望帮助开发新型有效的抗疟疾疫苗

doi:10.1016/j.cell.2019.05.025

近日,一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中,来自牛津大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了一种人类抗体,其或能抑制疟原虫进入血细胞中,相关研究或有望帮助开发出新型高效的疟疾疫苗。

研究者Simon Draper教授说道,当被携带疟原虫的蚊子叮咬后,疟原虫首先会进入人类肝脏组织,随后就会移动到血液中,在宿主机体血液中疟原虫会每隔48小时复制10次,而这是引发感染的血液阶段,随后其就会让感染者致病,且有可能是致命性的。疟原虫携带一种名为RH5的蛋白质,其必须结合到血细胞中名为基础免疫球蛋白(basic immunoglobulin,basigin)的人类蛋白上才能够对宿主进行感染,这项研究中,研究者阐明了哪种人类抗体能够有效阻断RH5与basigin的结合,从而阻断疟原虫通过血液来扩散。

截至目前为止,研究人员并不清楚给人类志愿者接种疫苗能够产生哪类特异性抗体,从而能够有效阻断RH5与红细胞进行结合,当某个人被接种疫苗时,其机体就会产生不同类型的抗体来抵御相同的RH5靶点,因此理解哪类特殊抗体能够有效抵御疟疾就显得尤为重要了。本文研究的另一个关键点就是,研究者鉴别出了一种新型抗体,其能通过减缓RH5与红细胞的结合速度来发挥作用,疟原虫依然能够入侵宿主,但这种抗体能够有效减缓这种入侵作用,这或许就使得阻断RH5的抗体有更多的时间来发挥作用,从而使其变得更加有效,这或许是一个令人非常激动的新发现,因为研究结果表明,无法阻止疟原虫进入红细胞的抗体或许依然能够发挥作用,因为其能通过制造更具潜力的保护性抗体来发挥作用。(生物谷Bioon.com)

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