打开APP

Hepatology:筛选确定SNX8作为NAFLD的新治疗靶点

  1. NAFLD

来源:本站原创 2021-07-15 15:28

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的慢性肝病,临床没有fda批准的药物干预。脂肪酸合酶(FASN)是NAFLD治疗中最具吸引力的靶点之一,因为它在控制肝脏从头脂肪生成(DNL)方面具有强大的限速能力。然而,FASN在NAFLD中的调控机制和针对FASN的潜在治疗策略仍在很大程度上未知。这些数据表明SNX8是促进FASN蛋白酶体降解的NAFLD的关键抑制

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的慢性肝病,临床没有FDA批准的药物干预。脂肪酸合酶(FASN)NAFLD治疗中最具吸引力的靶点之一,因为它在控制肝脏从头脂肪生成(DNL)方面具有强大的限速能力。然而,FASNNAFLD中的调控机制和针对FASN的潜在治疗策略仍在很大程度上未知。这些数据表明SNX8是促进FASN蛋白酶体降解的NAFLD的关键抑制因子。靶向SNX8-FASN轴是一种很有前途的预防和治疗NAFLD的新策略。


图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34231239/

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为最普遍的慢性肝病,影响全球超过25%的人口。肝脂肪变性是NAFLD的主要特征,可促进脂肪肝发展为更严重的疾病——非酒精性脂肪性肝炎(NASH)NASH是终末期肝硬化、肝细胞癌和肝外代谢紊乱的主要原因。然而,目前还没有FDA批准的治疗NAFLD的药物。因此,对于NAFLD的治疗靶点和可行的治疗策略的需求尚未满足。

本课组和其他课组的研究已经清楚地表明,肝脏从头脂肪生成(DNL)是驱动脂肪酸合成的基本生物合成过程,它占NAFLD患者肝脏中甘油三酯沉积的20%~25%,但仅占健康人肝脏中甘油三酯沉积的5%。包括ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)、乙酰辅酶a羧化酶(ACC)和脂肪酸合酶(FASN)在内的脂肪生成酶级联是肝脏DNL的最高调节因子,也是NAFLD的一个很有前途的治疗靶点。虽然ACLY的消耗对饮食诱导的肝脏脂质积累的影响微乎其微,敲除ACC1/2在小鼠中是致命的,而ACC1/2抑制剂治疗导致人类高脂血症。令人鼓舞的是,最近关于FASN抑制剂TVB-2640FT-4101临床试验支持FASN靶向治疗NAFLD的潜力。但需要注意的是,在生理和病理条件下,FASN对肝脂肪变性的调控作用可能是完全相反的。与FASN抑制剂治疗代谢异常的雄性小鼠中DNL的有效抑制相比,肝细胞特异性FASN敲除(KO)小鼠在零脂肪喂养或禁食后发生低血糖和脂肪肝。因此,开发新的FASN调控因子是至关重要的,它可以在NAFLD环境中特异性抑制FASN,但对生理特征的影响可以忽略不计。

为了满足这一需求,作者筛选了FASN蛋白复合物,并确定分选连接蛋白8 (sorting nexin 8, SNX8)FASN的直接相互作用因子和有效抑制因子。研究发现,SNX8通过介导下游蛋白运输和激活参与先天免疫应答和神经疾病。在这里,作者首次证明SNX8是一种强大的NAFLD阻断剂,可促进FASN蛋白酶体降解。作者的研究结果支持SNX8-FASN轴靶向是一种新的潜在的治疗NAFLD的策略。


Snx8-KO小鼠的构建示意图

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34231239/

总之,作者的研究揭示了SNX8NAFLD进展过程中在翻译后水平调节FASN稳定性的调控机制。SNX8通过招募TRIM28进行k48连接的多泛素化,并诱导FASN随后的蛋白酶体降解,成为肝脏脂肪变性的关键抑制因子。这些发现提出了一种新的FASN表达调控网络在NAFLD发病机制中,并支持靶向SNX8-FASN轴作为一种有前途的NAFLD药理学治疗策略。(生物谷 Bioon.com

参考文献

Yufeng Hu et al. FASN-suppressor screening identifies SNX8 as a novel therapeutic target for NAFLD. Hepatology. 2021 Jul 7. doi: 10.1002/hep.32045

版权声明 本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->