Nat Commun：揭秘免疫系统的特殊信号蛋白调节机体动脉粥样硬化发生的分子机制

2021年7月10日 讯 /生物谷BIOON/ --动脉粥样硬化是诱发心血管疾病的一个主要潜在原因，此前研究结果表明，抑制共刺激CD40配体（CD40L）-CD40信号轴或能减缓动脉粥样硬化的发生。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Cell-specific and divergent roles of the CD40L-CD40 axis in atherosclerotic vascular disease”的研究报告中，来自慕尼黑大学等机构的科学家们通过研究揭示了特殊的免疫系统蛋白调节机体动脉粥样硬化发生的分子机制。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23909-z

在德国，动脉粥样硬化是诱发人群死亡的原因之一，这种疾病的主要特点是胆固醇和其它脂肪代谢物在动脉壁上不断堆积，这一过程会导致动脉收缩从而阻碍血液流动，并可能会引发心脏病发作和中风。动脉粥样硬化一般利用能降低血液循环中脂质浓度的药物来治疗，即通常利用他汀类药物。然而，他汀类药物能有效降低接受治疗的患者中仅35%-40%的患者患动脉粥样硬化的风险，其余的60%的患者对药物治疗并没有反应；这或许就会促使研究人员寻找新型的药物靶点；由于动脉粥样硬化与慢性炎性疾病直接相关，因此免疫系统或能提供新的治疗选择来帮助治疗相关疾病。

如今研究人员阐明了参与机体动脉粥样硬化发生的免疫反应的重要组分。研究者指出，CD40L蛋白和CD40蛋白之间的相互作用代表了一种抑制动脉粥样硬化发生的潜在药物靶点，蛋白质CD40L能被免疫系统所合成，并在特殊的的免疫细胞表面进行表达，其会被CD40蛋白所识别，而CD40蛋白是一种能在抗原呈递细胞表面表达的膜结合受体。然而CD40L还能与拥有多样化生理学功能的其它细胞类型表面的受体相结合，利用小鼠模型，研究人员就从T细胞和血小板中特异性地剔除了编码CD40L的基因，同时还从树突细胞中提出了编码CD40的基因，随后将这些小鼠与一种易于患动脉粥样硬化的小鼠进行杂交。

众所周知，T细胞所分泌的干扰素γ能刺激机体的免疫功能，但CD40L缺陷的T细胞所分泌的干扰素γ要比完整基因的T细胞分泌的少。此外，进一步的研究结果表明，当T细胞中没有CD40L时，动脉粥样硬化的斑块就会形成地较小且更稳定，这或许就表明，抑制CD40L或能增强动脉粥样硬化斑块的稳定性，从而就能降低血管破裂所诱发的心脏病发作的风险。

缺乏T细胞CD40L可以减少进展较慢、较稳定的斑块负担。

图片来源：Lacy, M., et al.  Nat Commun 12, 3754 (2021). doi：10.1038/s41467-021-23909-z

此外，研究人员还在一种无法在树突细胞中产生CD40的小鼠品系中得到了相类似的结果，从另一方面来讲，从血小板中剔除CD40L或许对于机体动脉粥样硬化的发生并没有影响，但却与动脉粥样硬化相关的血块形成减少有关。研究者Lutgens说道，本文研究结果为阐明在动脉粥样硬化背景下CD40L/CD40相互作用的不同且细胞类型特异性的功能提供了确凿的证据，这对于重点研究该信号通路的治疗性策略具有一定的意义。目前研究人员正在将对CD40L和CD40的研究扩展到其它细胞类型中，旨在开发新型药物来以一种特定细胞的方式来抑制这些蛋白质的功能，从原则上来讲，这都可以通过利用小分子抑制物或携带不同结合位点的双功能抗体来实现。

综上，本文研究结果确定了CD40L-CD40在动脉粥样硬化发生过程中的不同和细胞特异性作用及角色，这或许对于后期开发治疗动脉粥样硬化的等疾病的新型靶向性疗法提供了新的思路和希望。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Lacy, M., Bürger, C., Shami, A. et al. Cell-specific and divergent roles of the CD40L-CD40 axis in atherosclerotic vascular disease. Nat Commun 12, 3754 (2021). doi：10.1038/s41467-021-23909-z