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白血病告别化疗!美国FDA受理新一代PI3Kδ抑制剂/新型CD20单抗组合(umbralisib+Ukoniq)!

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来源:本站原创 2021-05-30 02:43

该方案将为CLL/SLL患者提供一种新的、无化疗治疗选择,显著延长无进展生存期。

2021年05月29日讯 /生物谷BIOON/ --TG Therapeutics是一家致力于为B细胞介导的疾病开发创新疗法的生物制药公司。近日,该公司宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已受理ublituximab的生物制品许可申请(BLA),联合Ukoniq(umbralisib)(U2方案),用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小细胞淋巴瘤(SLL)患者。FDA已指定《处方药用户收费法》(PDUFA)目标日期为2022年3月25日。FDA还通知该公司,目前不打算召开咨询委员会会议来讨论这一申请。

如果获得批准,U2方案将为先前没有接受过治疗(初治)、以及先前接受过治疗的复发/难治性(经治)CLL/SLL患者提供一种新的、无化疗方案。U2方案中,ublituximab是一种新型糖工程化抗CD20单克隆抗体,靶向成熟B淋巴细胞上CD20抗原的一个独特表位。Ukoniq则是一种口服、每日一次的、新一代PI3Kδ抑制剂,可独特地抑制CK1-ε,这可能使其克服第一代PI3Kδ抑制剂相关的某些耐受性问题。

2021年2月,Ukoniq(umbralisib,200mg片剂)获得美国FDA加速批准,用于治疗:(1)已接受过至少一种基于抗CD20方案的复发或难治性边缘区淋巴瘤(MZL)患者;(2)已接受过至少3种系统疗法的复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者。用药方面,Ukoniq推荐剂量为800mg(4片),每日口服一次,与食物同服。

值得一提的是,Ukoniq是获批治疗复发/难治性MZL和FL的第一个也是唯一一个口服、每日一次、磷酸肌醇-3-激酶δ(PI3K-δ)和酪蛋白激酶1-ε(CK1-ε)双重抑制剂。

U2 BLA基于全球III期UNITY-CLL试验的阳性结果。该试验在先前未接受治疗(初治)和复发/难治性(经治)慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中开展,评估了U2方案的疗效和安全性,并与obinutuzumab+苯丁酸氮芥方案(O+Chl)进行了对比。该项试验是根据与FDA达成的特别方案评估(SPA)协议开展的。

试验的详细数据已在2020年12月举行的美国血液学会(ASH)年会上公布。结果显示,该试验达到了主要终点:根据独立审查委员会(IRC)的评估,中位随访36.7个月,与O+Chl治疗组相比,U2治疗组无进展生存期(PFS)取得了统计学意义的显著改善(中位PFS:31.9个月 vs 17.9个月;HR=0.546;p<0.0001)。

特别值得一提的是,U2方案与O+Chl方案相比PFS的改善在所有受检验的亚组中均一致,包括初治患者(中位PFS:38.5个月vs 26.1个月,HR=0.482)和复发/难治患者(中位PFS:19.5个月 vs 12.9个月,HR=0.601)。

此外,U2组的总缓解率(ORR)显著高于O+Chl组(ORR:83.3% vs 68.7%;p<0.001)。安全性方面,对于U2组,中位治疗暴露时间为21个月时,大多数不良事件(AE)的严重程度为1级或2级,并且在初治患者群体和经治患者群体之间相对平衡。

UNITY-CLL试验数据(点击图片,查看大图)

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是最常见的成人白血病类型,据估计,在2020年,全球有4.5万例新的CLL病例被确诊。虽然CLL的症状和体征在初始治疗后可能会消失一段时间,但这种疾病被认为是无法治愈的,由于恶性细胞的复发,许多患者将需要额外的治疗。

ublituximab是一种新型糖工程化抗CD20单克隆抗体,靶向成熟B淋巴细胞上CD20抗原的独特表位,该表位与目前已上市的多款CD20单抗不同,包括ofatumumab、ocrelizumab/rituximab、obinutuzumab(GA101)。目前,ublituximab正处于III期临床开发,用于治疗CLL和多发性硬化症(MS)。

umbralisib是一种PI3Kδ和CK-1ε双效抑制剂,这可能使其克服第一代PI3Kδ抑制剂相关的某些耐受性问题。磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)是一类参与细胞增殖和存活、细胞分化、细胞内运输和免疫等多种细胞功能的酶。PI3K有四种亚型(α、β、δ和γ),其中δ亚型在造血来源的细胞中强烈表达,常与B细胞相关淋巴瘤有关。


umbrasib对PI3K的δ亚型具有纳米摩尔效力,并且对α、β、γ亚型具有高选择性。umbralisib还独特地抑制酪蛋白激酶1-ε(CK1-ε),这可能具有直接的抗癌作用,也可能调节先前PI3K抑制剂中观察到的与免疫介导不良事件相关的T细胞活性。

当前已批准的PI3Kδ抑制剂与自身免疫介导的毒性有关,如肝毒性、肺毒性和结肠炎。与已批准的PI3K抑制剂相比,umbralisib的特异性差异、其对CK1-ε的独特抑制作用以及其独特和专利的化学结构可能会在PI3K抑制剂类中具有差异化特征。(生物谷Bioon.com)

原文出处:TG Therapeutics Announces FDA Acceptance of Biologics License application for Ublituximab in Combination with UKONIQ (umbralisib) as a Treatment for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma

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