Nat Immunol：白介素-10所介导的终末耗竭CD8+ T细胞的代谢重编程或能增强机体的抗肿瘤免疫反应

2021年5月28日 讯 /生物谷BIOON/ --T细胞耗竭是癌症免疫疗法面临的主要障碍之一，在耗竭的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞中，终末耗竭的细胞亚群会因自身的细胞毒性效应功能而直接有助于肿瘤细胞的杀灭作用；然而，这类细胞亚群对免疫检查点阻滞并没有反应，因此很难通过恢复增殖能力来使其重获活力。近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Metabolic reprogramming of terminally exhausted CD8+ T cells by IL-10 enhances anti-tumor immunity”的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究揭示了如何恢复一种强大但功能上具有惰性的抗癌免疫细胞亚群，这类细胞通常在肿瘤内被发现，且能用于癌症治疗。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41590-021-00940-2

文章中，研究人员揭示了一种名为白介素-10的免疫因子是如何调节终末耗竭的肿瘤浸润T淋巴细胞（TILs）的功能恢复的，迄今为止这些T细胞细胞已经被证明无法受到免疫疗法的刺激；研究结果表明，当该因子与细胞疗法相结合后就能清除黑色素瘤和结肠癌小鼠模型机体中的肿瘤。研究者Ho说道，本文中我们首次发现，终末耗竭的TILs能被直接恢复活力以便潜在的抗癌活性能被恢复；而且这种活力的恢复是通过白介素-10所诱导的细胞代谢重编程来实现的。

当从肿瘤内剥夺了氧气和重要的营养物质后，最后能力杀灭癌细胞的TILs通常就会被推向一种顽固的称之为耗竭的迟钝状态；而且最近有研究已经识别出了两种不同类型的耗竭TILs，其中一种称之为“祖辈耗竭”TILs（progenitor exhausted TILs），其能以名义上的效率识别癌细胞，并增殖来对免疫疗法PD-1阻滞作用产生反应；但其后代“终末耗竭”TILs（"terminally exhausted" TILs）则能检测并破坏癌细胞，然而，其在功能上或是最残缺的，容易发生自我毁灭且并没有完全增殖的能力。即使是PD-1阻滞也不能恢复这些终末耗竭TILs的功能。实际上，很多患者并不会对PD-1的阻滞产生反应，因为其肿瘤中缺少“祖辈耗竭”TILs而仅存在终末耗竭的TILs，这就是为何研究人员正在寻找新方法来恢复终末耗竭TILs的功能用作抗癌疗法的原因了。

目前有三条证据链促成了当前的研究，首先，研究者发现，终末耗竭TILs能通过恢复线粒体的健康程度来在功能上实现恢复；其次，白介素-10能刺激机体的抗癌免疫反应，并在早期临床试验中被证明能作为肺癌的疗法，尽管所得结果喜忧参半；最后，白介素-10还被发现能恢复线粒体的适应度，并能重编程称之为巨噬细胞的免疫细胞的代谢状况。于是研究人员就想知道是否白介素-10也能类似地影响终末耗竭的TILs。

为了一探究竟，研究人员在过继细胞疗法（ACT）中加入了一种工程化、长效版本的白介素-10（IL-10/Fc），即通过输注肿瘤靶向作用T细胞来治疗癌症；同时还检测了这种组合在治疗黑色素瘤小鼠模型中的治疗效果；结果发现，这种新型疗法能提高终末耗竭TILs的数量和功能，并能让接受治疗的小鼠中90%的小鼠机体中的肿瘤消退且治愈（仅使用ACT没有效果，而且仅使用IL-10/Fc疗法会使得肿瘤消退程度有限）。值得注意的是，80%存活的小鼠会产生对癌症的免疫记忆，当治疗后两个月就能够自发排斥植入其机体中的相同肿瘤了。

IL-10–Fc能促进肿瘤浸润对T细胞的浸润，但对其它免疫细胞的效应较为轻微。

图片来源：Guo, Y., et al. Nat Immunol 22, 746–756 (2021). doi：10.1038/s41590-021-00940-2

这或许就表明，如果白介素-10被加入到了ACT中，其或许就能赋予机体抵御癌症生长的长期保护力。此外研究人员还检测了IL-10/Fc对CAR-T细胞的影响，CAR-T细胞能靶向作用携带特殊分子标志物的癌细胞，经过IL-10/Fc处理的CAR-T细胞能够诱导被植入了结肠癌肿瘤大约90%的小鼠实现癌症的完全治愈。研究者发现，IL-10/Fc能特异性地对终末耗竭TILs发挥作用，而并非是祖辈耗竭TILs；结果就表明，其能重编程终末耗竭TILs的代谢，即从其从营养物质中获取能量的过程开始。这反过来又会导致其基因表达程序发生全面改变，从而驱动其功能重新激活和增殖发生，IL-10/Fc对人类机体的TILs和CAR-T细胞有着相同的效应。

最后研究者Ho说道，我们重置了抗癌免疫反应中最易于耗竭的“士兵”细胞的能量产生程序，并恢复了其杀灭肿瘤细胞的能力。目前研究人员正在深入研究调查在终末耗竭TILs中代谢重编程过程改变基因表达模式的分子机制，目前他们正在进行相关临床研究来推进其在人类癌症疗法中的研究发现，

综上，本文研究结果表明，通过上调线粒体丙酮酸载体依赖性的氧化磷酸化作用所介导的代谢重编程过程或能振兴并再度激活终末耗竭的T细胞，从而增强机体对癌症免疫疗法的反应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Guo, Y., Xie, YQ., Gao, M. et al. Metabolic reprogramming of terminally exhausted CD8+ T cells by IL-10 enhances anti-tumor immunity. Nat Immunol 22, 746–756 (2021). doi：10.1038/s41590-021-00940-2