2021年5月14日Science期刊精华

2021年5月16日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2021年5月14日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1.Science：揭示SLFN2基因保护T细胞免受氧化应激机制
doi:10.1126/science.aba4220; doi:10.1126/science.abi7265

被同源抗原（cognate antigen）和共刺激（costimulation）激活的幼稚T细胞（naïve T cell）增殖并分化为效应T细胞。这种从静止状态到增殖状态的转变需要细胞代谢的深刻变化，特别是糖酵解、谷氨酰胺分解（glutaminolysis）和线粒体代谢的增加，以产生高水平的5'-三磷酸腺苷（ATP）。T细胞依赖于翻译爆发（translational burst）来产生支持代谢增加的代谢酶，并产生克隆T细胞后代的蛋白成分及其细胞因子。矛盾的是，为生长和增殖提供能量的代谢过程也产生活性氧（ROS）。ROS能够诱发氧化应激，从而导致翻译抑制。另一方面，ROS在T细胞受体（TCR）信号转导中发挥第二信使的作用，对增殖和效应功能的产生至关重要。这表明为了保持ROS的信号转导活性，除了简单地降低T细胞中的ROS水平外，还可能在多个层面上出现抵抗氧化应激的保护机制。

通过对影响免疫力的突变进行小鼠正向遗传筛选，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员以前发现了Schlafen 2（Slfn2）基因的隐性突变，该隐性突变导致对细菌和病毒感染的易感性升高，并导致T细胞数量减少，无法对感染和各种增殖性刺激作出反应。在一项新的研究中，这些作者旨在通过产生具有T细胞特异性的Slfn2缺失的小鼠来研究SLFN2在T细胞中的分子功能。相关研究结果发表在2021年5月14日的Science期刊上，论文标题为“SLFN2 protection of tRNAs from stress-induced cleavage is essential for T cell–mediated immunity”。

SLFN2保护tRNA免受氧化应激诱导的切割，从而阻止tRNA片段(tiRNA)的翻译抑制，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.aba4220。

T细胞特异性SLFN2缺失的小鼠对T细胞依赖性抗原免疫和小鼠巨细胞病毒感染表现出受损的体液免疫反应和细胞免疫反应。这些缺陷源于CD4+和CD8+T细胞对TCR刺激的增殖反应受损，尽管在SLFN2缺失的T细胞中可以正常诱导TCR信号转导事件。在TCR刺激后，SLFN2缺失的T细胞产生的白细胞介素-2（IL-2）是正常的，但是这些细胞无法在外源性IL-2的作用下增殖，这表明IL-2受体（IL-2R）信号转导有缺陷。IL-2的促有丝分裂作用的消失是由于IL-2R的β链和γ链在翻译水平上未发生上调的结果。在体内和体外， SLFN2缺失的T细胞对TCR激活的翻译反应均受到损害。

细胞氧化应激反应包括由血管生成素（Angiogenin, ANG）产生的转移RNA (tRNA)片段对翻译的抑制，其中ANG是一种应激诱导的tRNA导向核糖核酸酶（RNase）。ANG在tRNA的反密码子环内进行切割，产生长30～40个核苷酸的tRNA片段（tiRNA）。为了应对TCR激活，SLFN2缺失的T细胞积累了tiRNA，这种tiRNA积累可以通过抗氧化剂处理或者ANG敲降或抑制来减少。此外， SLFN缺失的T细胞在激活后的全局翻译速率可以通过抗氧化剂处理或ANG敲降而得到拯救。SLFN2直接与tRNA结合，但对它们没有核酸溶解活性（nucleolytic activity），这与其他SLFN蛋白不同。SLFN2与tRNA的结合阻止了ANG对tRNA的切割，从而避免了tiRNA的积累和tiRNA介导的翻译抑制。

2.Science：揭示SNRPA1介导的选择性剪接途径促进癌症转移
doi:10.1126/science.abc7531

选择性剪接（alternative splicing）是一种转录后调控机制，对转录组和蛋白质组的多样性至关重要。通过增加蛋白水平的复杂性，选择性剪接可以引起细胞的功能变化。众所周知，RNA结构元件在转录后调控过程（包括选择性剪接）中起着关键作用。因此，由RNA二级结构编码的调节信息对选择性剪接决定的作用是特别令人感兴趣的。选择性剪接模式的变化已被证明可以控制癌症的进展和转移，因此这一过程的驱动因素具有临床意义。

选择性剪接模式的病理变化被认为是癌症的一个标志，然而控制这一过程的基本调控程序在很大程度上仍然是未知的。更好地理解这些调控程序的一个主要障碍是，通常用于发现顺式调控元件的生物信息学策略未能揭示RNA二级结构对调控信息的贡献。为了解决这个问题，来自美国、加拿大和英国的研究人员之前开发出计算框架TEISER（Tool for Eliciting Informative Structural Elements in RNA），它使用RNA结构和序列信息来识别提供关于转录组变化的信息的顺式调控元件。在一项新的研究中，这些研究人员介绍了pyTEISER（pythonic TEISER），它结合了实验推导的和额外的计算预测的RNA结构信息，以研究支配更广泛的RNA相关过程（包括剪接和RNA加工）的RNA序列和结构代码，以及稳态基因表达。相关研究结果发表在2021年5月14日的Science期刊上，论文标题为“A prometastatic splicing program regulated by SNRPA1 interactions with structured RNA elements”。

通过将pyTEISER应用于来自细胞系和患者来源的乳腺癌转移异种移植模型的数据，以及来自原发性乳腺肿瘤和转移瘤的匹配临床样本的测量数据，这些作者发现了并在功能上表征了一种以前未知的作为剪接增强子（splicing enhancer）起作用的RNA结构元件。他们发现这种结构元件在高度转移的乳腺癌中驱动异常的选择性剪接，而且RNA结合蛋白SNRPA1通过与这种结构元件的直接相互作用来介导这种选择性剪接途径，为此他们将这种结构元件命名为SNRPA1相关的结构剪接增强子（SNRPA1-associated structural splicing enhancer, S3E）。这种结构元件位于盒式外显子（cassette exon）附近，SNRPA1表达较高的细胞包含更多的盒式外显子。虽然SNRPA1是U2 snRNP的核心成分，但是这些作者提供的证据表明，SNRPA1调节含S3E外显子的剪接，而且这种调节与它的剪接体功能无关。

这些作者确定了SNRPA1-S3E在体外和体内相互作用的功能序列和结构要求，并证实这种以前未知的SNRPA1-S3E调控途径在高度转移的乳腺癌细胞中是上调的。他们发现，通过影响乳腺癌细胞的侵袭性，调节SNRPA1的表达对乳腺癌细胞的转移能力有重大影响。相反，SNRPA1的表达水平与细胞增殖或原发肿瘤生长的变化无关。重要的是，他们确定PLEC是SNRPA1介导的选择性剪接的靶标，并发现这种SNRPA1调节的发生选择性剪接的plectin异形体在转移性肿瘤中也是上调的。他们还发现，使用反义吗啉基寡核苷酸校正PLEC剪接可以通过下调乳腺癌细胞的浸润性来降低它们的转移能力。

3.Science：揭示驱动和控制好奇心的脑回路
doi:10.1126/science.abe9681; doi:10.1126/science.abi7270

动机驱动（motivational drive）是一种内部状态，即使在与外部刺激的相似互动中也会有所不同。作为寻求新奇事物和调查周围环境的动机驱动，好奇心对于生存来说，与饥饿一样是必不可少的和内在的。好奇心、饥饿和食欲攻击驱动着三种不同的目标导向行为---寻求新奇、吃食物和狩猎---但这些行为在动物中是由类似的行动组成的。这种行为的相似性使得研究新奇寻求并将它与无关节动物（nonarticulating animal）的进食和狩猎区分开来成为一项挑战。这种基本的生存动力、好奇心和新奇寻求行为背后的大脑机制仍不清楚。

尽管有发达的技术来研究小鼠的大脑回路，但在动机行为领域仍有许多有争议的不同结果。这使得诸如未定区（zona incerta, ZI）之类的动机性脑区的功能仍然不确定。没有透明的、非强化的、易于复制的范式是造成这种不确定性的主要原因之一。为此，在一项新的研究中，来自荷兰神经科学研究所的研究人员选择了一个简单的解决方案来开展研究：让小鼠自由选择它想要的东西--双向自由获取选择（free-access double-choice, FADC）。通过使用光遗传学、化学遗传学、钙纤维光度计、多通道记录电生理学和多色mRNA原位杂交对小鼠进行一系列物体FADC和社会互动测试的实验，这些作者发现了一种针对好奇心和新奇寻求行为的细胞类型特异性的皮层-皮层下脑回路（cell type–specific cortico-subcortical brain circuit）的好奇心和寻求新奇的行为。相关研究结果发表在2021年5月14日的Science期刊上，论文标题为“A cell type–specific cortico-subcortical brain circuit for investigatory and novelty-seeking behavior”。

驱动和控制好奇心的大脑机制，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe9681。

这些作者分析了物体FADC和社会互动测试中动作序列的转换。频率和隐性马尔可夫模型分析表明，相比于与熟悉的物体互动或与同种动物互动的后期相比，小鼠在与新的物体互动中以及与新的同种动物互动的早期，选择不同的动作序列，他们将其分别归为浅度调查（shallow investigation）和深度调查（deep investigation）。这一发现帮助他们定义了一个衡量调查深度的标准，表明小鼠对深度调查的偏爱程度，并反映了小鼠调查的动机水平，而不考虑调查的总时间。

他们通过这些实验揭示了基于新奇寻求的动机水平的不同行动序列。此外，这些作者发现了一个新的大脑回路，该回路涉及好奇心和新奇寻求行为，并通过ZIm的TAC1+抑制性神经元将PL的兴奋性神经元连接到侧中脑导水管周围灰质（lateral periaqueductal gray, lPAG）。

4.两篇Science论文探究切尔诺贝利核电站事故中电离辐射暴露的遗传影响
doi:10.1126/science.abg2365; doi:10.1126/science.abg2538

在两项具有里程碑意义的新研究中，来自美国、乌克兰、英国和日本的研究人员使用了前沿的基因组学工具来调查1986年乌克兰北部切尔诺贝利核电站事故中电离辐射暴露（一种已知的致癌因子）的潜在健康影响。第一项研究发现没有证据表明父母暴露于电离辐射导致的新型遗传变化从父母传给孩子。第二项研究记录了那些在儿童或胎儿时期暴露于该事故泄露的电离辐射后患上甲状腺癌的人的肿瘤中的基因变化。

这些发现是在这场灾难性事故发生35周年后发表的。这两项研究的结果均于2021年4月22日在线发表在Science期刊上，论文标题分别为“Lack of transgenerational effects of ionizing radiation exposure from the Chernobyl accident”和“Radiation-related genomic profile of papillary thyroid cancer after the Chernobyl accident”。

他们指出这两项研究之所以成为可能，是因为大约20年前切尔诺贝利组织库（Chernobyl Tissue Bank）的建立，这使得他们可以开展如今很常见的基因组和分子研究，而这在当时是不可能进行的。这两项研究代表了这些作者首次使用他们在乌克兰之前收集的生物样本进行分子研究。切尔诺贝利组织库是由有远见的科学家建立的，旨在收集来自高度污染地区的患上甲状腺癌的居民的肿瘤样本。这些科学家意识到未来的技术会有实质性的进步，而研究界如今正受益于他们的远见卓识。

5.Science：建立针对植物细胞壁的计算分析方法
doi:10.1126/science.abf2824

层层交织的纤维构成了植物的细胞壁。各种类型的纤维对变形的反应是不同的。例如，纤维素微纤维可以伸展或弯曲，改变其端到端的长度，还可以相互滑动，调整相对方向，并与邻近的微纤维捆绑在一起。Zhang等人根据对洋葱表皮的观察建立了一个计算模型，描述了这些复杂的空间变化如何支配细胞壁力学。这些结果为设计多功能纤维材料的方法提供了参考。

6.Science：TiF1γ对线粒体代谢的细胞特异性转录调控驱动红细胞生成
doi:10.1126/science.aaz2740

线粒体特异性调节剂指导细胞命运的决定，但精确的机制并不十分清楚。Rossmann等人通过对无血斑马鱼突变体进行体内化学抑制物筛选，表明谱系特异性染色质因子tif1γ直接调控线粒体基因以驱动红细胞分化。tif1γ的丧失减少了辅酶Q的合成和功能，阻碍了线粒体呼吸，从而导致表观遗传学的改变和红细胞生成的抑制。这项研究建立了一种机制，通过这种机制，一种染色质因子以组织特异性的方式调整代谢途径。

7.Science：宏观进化稳定性可预测物种在种子传播网络中的相互作用模式
doi:10.1126/science.abf0556; doi:10.1126/science.abi8160

植物和食用其果实和散播其种子的动物形成了复杂的相互作用网络。许多这样的网络的结构和塑造它们的生态力量是众所周知的，但它们更深层次的进化史却很少受到关注。Burin等人通过对世界各地有记载的种子传播网络中的食果实鸟类（frugivorious bird）物种的研究，解决了这一知识空白。占据食果实网络中心位置因而与许多植物物种相互作用的物种往往属于在宏观进化时间尺度上更稳定的谱系。这些模式在气候较温暖和潮湿的地区更为明显，并提供证据表明进化过程可以在当前的生态网络结构中留下信号。

8.Science：儿童携带抗冠状病毒B细胞
doi:10.1126/science.abf6648

目前尚不清楚成人和儿童之间针对冠状病毒和其他病原体的B细胞库是否不同，以及这些区别有多重要。Yang等人分析了幼儿和成人的血液样品以及已故器官捐献者的组织，描述了对六种常见病原体和两种他们以前没有见过的病毒---埃博拉病毒和SARS-CoV-2---所特有的B细胞受体（BCR）库。儿童针对以前遇到的病原体存在较高频率的含有趋同性BCR重链的B细胞，针对SARS-CoV-2和相关冠状病毒存在较高频率的类别转换趋同性B细胞克隆。这些发现表明，在生命早期与冠状病毒的接触可能会产生交叉反应性的记忆B细胞群体，从而导致不同的COVID-19易感性。

组织中的趋同性B细胞克隆分布，图片来自doi:10.1126/science.abf6648。

9.Science：流域可能无法从干旱中恢复
doi: 10.1126/science.abd5085; doi:10.1126/science.abi8770

一个流域从干旱中恢复所需要的仅仅是降水吗？传统的观点认为是的，但这不一定是真的。Peterson等人研究了澳大利亚东南部161个流域在千禧年干旱（Millennium Drought）期间的水流和降水，这些流域在21世纪的第一个十年中陷入了千禧年干旱。他们发现，大约三分之一的流域的径流甚至在7年后仍未恢复到干旱前的水平，尽管恢复了更正常的降水。这些作者认为，这些长期的变化是由于蒸腾作用增加而造成的水分损失。因此，流域可能有多种状态，对瞬时干扰的复原力有限，水文干旱可能在气象干旱后长期存在。（生物谷 Bioon.com）