小细胞肺癌(SCLC)新药！默克首创ATR抑制剂berzosertib+拓扑替康概念验证2期研究展现强劲疗效!
来源：本站原创 2021-04-13 19:33
berzosertib是一种ATR抑制剂，可抑制癌细胞修复化疗导致的DNA损伤，该药与化疗药物拓扑替康（TOP1抑制剂）联合用药，具有协同细胞毒作用，可增强化疗效果。
2021年04月13日讯 /生物谷BIOON/ --默克（Merck KGaA）旗下医疗保健业务部门默克雪兰诺（EMD Serono）近日公布了靶向抗癌药berzosertib（M6620）的关键临床进展，该药是一种首创（first-in-class）、强效、选择性共济失调毛细血管扩张和Rad3相关蛋白（ATR）抑制剂，ATR是复制应激反应的主要激活因子。berzosertib可通过阻断癌细胞中的ATR活性，阻止癌细胞修复化疗导致的DNA损伤，从而诱导癌细胞死亡、肿瘤消退，增强化疗效果。
berzosertib原名VX-970，默克于2017年从Vertex制药公司获得许可，该药是默克DNA损伤反应（DDR）抑制剂项目的先导资产，也是全行业肿瘤临床开发中最先进的ATR抑制剂之一。作为新的DDRiver临床试验项目的一部分，默克正在10多项针对不同类型肿瘤的临床试验中调查DDR抑制剂靶向信号通路。
化疗会破坏癌细胞DNA，使细胞死亡，肿瘤缩小。但随着时间的推移，化疗可能会在某些患者中失效。这在一定程度上是由于肿瘤细胞使用了有效的DNA损伤修复机制。通过化学遗传筛选，研究人员发现，抑制ATR（复制应激反应的主要激活因子）和抑制拓扑异构酶I（TOP1，抑制基因组不稳定性的核酶），在小细胞肺癌（SCLC）中具有协同细胞毒作用。
berzosertib分子结构式（图片来源：medchemexpress.com）
根据所发布的公告内容，由美国国家癌症研究所（NCI）开展并发表于国际医学期刊《癌症细胞》（Cancer Cell）的一项II期概念验证研究（NCT02487095）的结果证实，berzosertib（ATR抑制剂）联合化疗拓扑替康（TOP1抑制剂）治疗复发性小细胞肺癌（SCLC）患者疗效显著，客观缓解率（ORR）达36%（n=9/25），达到了主要疗效终点。特别是，在病情缓解的铂耐药患者中，大部分患者表现出持久缓解，而通常情况下铂耐药患者会在复发的数周内死亡。
拓扑替康是一种TOP1抑制剂，是小细胞肺癌二线治疗的标准护理化疗方案，与低应答率相关，尤其是在铂耐药疾病中。来自NCI研究的发现突显了SCLC肿瘤由于高水平的复制应激而对ATR抑制的脆弱性、以及berzosertib与拓扑替康联合应用在化疗耐药患者中提高拓扑替康疗效的潜力。这些数据建立在这项概念验证研究早期发表的I期研究结果基础之上，那些结果也表明这berzosertib与拓扑替康联合应用对铂耐药SCLC患者有潜在的益处。
NCI开展的这项II期概念验证研究是一项单臂研究，在接受先前疗法后病情进展的SCLC患者中开展，评估了berzosertib+拓扑替康联合用药方案的疗效和安全性。根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）中的缓解评估标准，共有25例患者可评估ORR主要终点、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）以及缓解持续时间（DOR）等次要终点。研究中，患者接受berzosertib（第2、5天静脉给药210mg/m2，21天为一个周期）和拓扑替康（第1-5天静脉给药1.25mg/m2，21天为一个周期），治疗直至疾病进展。
结果显示：确认的ORR为36%（95%CI:18.0-57.5；均为部分缓解[PR]）。大多数患者（68.0%）出现肿瘤消退。在铂敏感（60.0%[95%CI:14.7-94.7]）和铂耐药（30.0%[95%CI:11.9-54.3]）患者中均观察到缓解。中位DOR为6.4个月（95%CI:1.1-14.3），病情缓解的6例铂耐药SCLC患者中有4例（66.7%）DOR大于6个月。中位PFS为4.8个月（95%CI:2.8-7.4），4个月和6个月PFS率为60.0%（95%CI:38.4-76.1）和36.0%（95%CI:18.2-54.2）。中位OS为8.5个月（95%CI:5.6-13.6），6个月和12个月OS率分别为68.0%（95%CI:46.1-82.5）和32.0%（95%CI:15.2-50.2）。
在26例可评价安全性的患者中，最常见的治疗相关不良事件（AE）为贫血（96.2%）、淋巴细胞减少（96.2%）、血小板减少（92.3%）、中性粒细胞减少（50.0%）、恶心（50.0%）和呕吐（42.3%）。最常见的3级或4级AE为淋巴细胞减少（69.2%）、血小板减少（57.7%）、贫血（53.8%）、中性粒细胞减少（15.4%）。未发生与治疗相关的死亡。大多数AE归因于拓扑替康，而拓扑替康作为单药治疗与高频率的骨髓抑制相关。
SCLC药物筛查-ATRi组合验证、berzosertib+拓扑替康临床试验（图片来源于文献：Cancer Cell 39 (4), 2021, pp.566-579）
除了上述II期概念验证研究，NCI还正在进行另一项II期试验（NCT03896503），评估berzosertib+拓扑替康联合用药方案、拓扑替康单药方案治疗复发性小细胞肺癌，这是目前在这一患者群体中开展的唯一一项联合用药的随机对照试验。此外，默克雪兰诺还启动了一项全球性、开放标签、单臂II期研究（DDRiver SCLC 250），以进一步评估berzosertib+拓扑替康治疗复发性铂耐药小细胞肺癌的疗效，首例患者已入组试验。该试验计划纳入包括亚洲、欧洲和北美约41个研究地点约80例患者。
这些结果是对NCI赞助的开放标签、随机、II期研究（NCI protocol 9944）结果的补充，该研究评估了berzosertib联合吉西他滨与单用吉西他滨治疗复发、铂耐药高级别浆液性卵巢癌的疗效，该研究结果于2020年发表在《柳叶刀肿瘤学》。这项研究是通过NCI和默克之间单独的合作研发协议（CRADA）协议开展，是首个针对任何肿瘤类型的ATR抑制剂随机研究，结果显示：在这种治疗环境下，berzosertib添加至吉西他滨具有治疗益处，包括改善无进展生存期（PFS）。
NCI概念验证II期研究的首席调查员、NCI研究员Anish Thomas医学博士表示：“小细胞神经内分泌癌（SCNC），包括小细胞肺癌（SCLC），预后很差，是一个重大的临床挑战，没有有效的治疗选择。在这项研究中，berzosertib与拓扑替康联合治疗在铂耐药SCLC患者中显示出高于预期的缓解率和持久缓解，突出了这种联合治疗对这种顽固性癌症类型患者的治疗潜力。”
默克雪兰诺全球负责人Danny Bar-Zohar表示：“我们对这些有希望的结果感到鼓舞，作为我们在DNA损伤反应研究中领先地位的一部分，我们渴望在治疗SCLC的一个潜在注册试验中进一步研究berzosertib。”（生物谷Bioon.com）
原文出处：EMD Serono Advances ATR Inhibitor Berzosertib in Small Cell Lung Cancer With New Published Data and Initiation of Phase II Trial With Registrational Intent
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